JAMA Oncol：对膀胱小细胞癌遗传谱的认识及其在诊断、治疗中的应用

吴开杰 介评

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科,陕西西安 710061)

近年来，多中心研究和基因表型数据库揭示了膀胱小细胞癌的部分遗传谱，并以此研发了新的治疗方法，包括靶向驱动突变、免疫治疗、干细胞调控、新药研发等。此外，新的标志物和影像学方法的建立将更加有助于我们对于膀胱小细胞癌的诊断、分期、预后和治疗反应的评估。并且这样的早期发现在动物模型中也得到了相应的验证。通过检索1980-2016年有关膀胱小细胞癌的文献，KOUBA等在《JAMA Oncology》杂志上发表综述文章，就膀胱小细胞癌的遗传谱改变及其在临床上的应用前景进行了深入的阐述。

首先，关于膀胱神经内分泌肿瘤细胞起源的学说一直处于进化阶段，目前尚无定论。最早报道膀胱小细胞癌的CRAMER等提出了3个可能的来源：①来源于Kultschitzky细胞；②来源于正常状态下黏膜下层中不存在的细胞；③来源于正常膀胱黏膜不存在的、但是存在于化生的膀胱黏膜中的细胞。1983年DAVIS等提出了多能干细胞来源的新学说，该学说此后得到了多方的验证与拓展。此外，在未知因素作用下，小细胞癌还可能来源于尿路上皮癌。如通过抑制细胞增殖和逆转尿路上皮癌至多能干细胞，miR-145可以促进人尿路上皮分化为多种不同的细胞类型(包括腺细胞、鳞状细胞和神经内分泌细胞)。GAISA等用分子生物学证据证实，尿路上皮原位癌和小细胞癌并存时，小细胞癌来源于原位癌。上述学说为膀胱内分泌肿瘤的细胞起源提供了参考，但我们仍需进一步的研究进而更为深入的认识膀胱内分泌肿瘤。

其次，膀胱小细胞癌中存在着核心基因组的改变。常见的早期改变是遗传物质的丢失，如染色体9p的缺失。超三倍体和超四倍体相关的染色体(特别是1-3、5-7、9、11和18号染色体)重排、等位基因的缺失(染色体10q、4q、5q和13q)、抑癌基因p16的缺失或因启动子甲基化导致的表达受抑制、染色体的增加(8q、5q、6p和20q)和高度扩增(1p22-32、3q26.3、8q24和12q14-21)等相继在小细胞癌中被发现，而一些癌基因如c-myc和MDM2正好位于上述染色体发生改变的部位。此外，杂合性丢失(9p21、3p25-26、9q32-33和117p13)、抑癌基因启动子区高度甲基化(RASSSF1、MLH1、DAPK1和 MGMT)、端粒酶转录酶TERT启动子突变、部分基因的高表达(包括c-kit、EGFR、PD-L1、PD-1、CTLA-1、SSTR-2A)也常见于小细胞癌中。近期，基因表达谱为膀胱小细胞癌的深入研究提供了有力的工具。高表达小细胞或神经内分泌标志物ENO2、CGHA/CGHB、SYP、NKX2-1和SGC2/SGC3的一种膀胱小细胞癌亚型也同样高表达了多能性相关基因SOX2。关于膀胱小细胞癌的驱动性突变进展尚未有特异性的检验。尿路上皮癌在暴露于致癌物镉和砷之后，再接种于小鼠身上，便得到了一种针对神经内分泌分化相关分子研究的动物模型，该移植瘤高表达了神经内分泌转化相关基因ENO2，并且表观遗传学也发生了相应改变，3个抑癌基因被沉默(p16INK4、RASSF1A和PRSS3)。

膀胱小细胞癌的临床特征较为复杂。首先，其容易被误诊，免疫组化染色检测cytokeratin 8/18 (CAM 5.2)、34BE12、p63、GATA3和Ki-67等的表达有助于其鉴别诊断，但作为标志物检测尚有待进一步研究。其次，膀胱小细胞癌的临床分期方法主要有两种，一种以放疗范围分类，局限性为病灶在单一放疗野，广泛性为病灶超出单一放疗野；另一种按TNM分期分类，局限性为T1-4N0-1M0，广泛性为TxNxM1或TxN2-3M0。其总体治疗包括四种，即保膀胱、保膀胱加放疗或化疗、根治性膀胱切除、根治性膀胱切除加放疗或化疗，需根据肿瘤分期和患者状态个体化选择。

点评：膀胱小细胞癌的发病机制和临床诊治较为复杂，与小细胞肺癌存在一定的相似性，而与其他类型的膀胱肿瘤则存在显著的异质性。在临床实践中，对于膀胱小细胞癌的诊断、分期和治疗要区别于常见的膀胱肿瘤。大数据时代，基于遗传谱、基因表达谱和网络数据库的研究，将为膀胱小细胞癌的管理、个体化治疗提供新的思路，相信未来基于分子和基因的靶向治疗将在膀胱小细胞癌的管理中大有作为。

(编辑 王 玮)