三维适形放疗同步吉西他滨联合多西他赛方案化疗治疗老年晚期膀胱癌的疗效观察

陈利军,马 焱

(1.新乡市中心医院放疗科,河南新乡 453000;2.新疆医科大学附属肿瘤医院妇外一科，新疆乌鲁木齐 830000)

膀胱癌是原发于膀胱黏膜上皮的恶性肿瘤，在我国发病率约为7.82/10万，位居泌尿生殖系统肿瘤的首位[1]。膀胱癌好发于老年人，有报道显示70岁以上的老年人膀胱癌发病率是55～69岁老年人的2～3倍，是55岁以下人群的15～20倍[2]。近年来，随着我国老龄化人口数量的扩增，膀胱癌的发生率也呈明显上升的趋势。同时，由于老年膀胱癌患者机体衰弱且保健意识相对较差，被确诊时往往已步入晚期，此时的肿瘤分化较差，且具有较高的恶性程度，这使得治疗变的十分棘手。由于恶性肿瘤是多环节、多因素、多阶段的复杂疾病，仅靠单一手段无法达到满意的抗肿瘤效果，所以根据疾病的特征采用多种方案联合治疗已成为抗肿瘤治疗的重要发展趋势[3]。三维适形放疗是目前放射治疗的主流技术，其主要特点表现为可根据计算机断层扫描(computed tomography，CT)扫描靶区肿瘤形状来设计照射野，使得正常组织接受较低的照射剂量，但同时存在前期准备时间长、接受放疗过程长等缺点[4]。吉西他滨联合多西他赛(gemcitabine combined with docetaxel，GT)方案是目前临床上常用的治疗膀胱癌化疗方案，联合三维适形放疗具有较好的效果。为了进一步完善老年晚期膀胱癌患者的治疗方案，笔者对我院收治的晚期膀胱癌老年患者进行了对照研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1临床资料选择我院于2015年1月至2016年6月收治的96例老年晚期膀胱癌患者，纳入标准：①所有患者均符合《欧洲泌尿外科会议膀胱癌诊断治疗纲要》中膀胱癌诊断标准[5]，并经病理检查确诊；②均为移行上皮癌；③经影像学检查至少有1个可观察的病灶；④研究前未采取过化疗及放疗治疗；⑤TNM分期Ⅲ、Ⅳ期，预计生存期在3个月以上；⑥放化疗治疗前血红蛋白在100 g/L及以上，白细胞计数在4×109/L及以上，血小板在100×109/L及以上；⑦患者对本次研究内容均知情同意。排除标准：①放化疗禁忌证者；②肝肾功能异常者；③资料不全者；④主动退出者及未完成本研究中所有调查项目者。所有患者均伴有一定程度的心血管疾病，采用随机数字表将其分为对照组与研究组，每组各48例。对照组：男27例，女21例；年龄60～85岁，平均(73.8±5.3)岁；TNM分期：Ⅲ期32例，Ⅳ期16例；肿瘤数目1～4个，平均(2.47±0.38)个；肿瘤大小约5.1～7.4 cm，平均(6.33±0.48)cm。研究组：男31例，女17例；年龄60～88岁，平均(75.5±6.1)岁；TNM分期：Ⅲ期33例，Ⅳ期15例；肿瘤数目1～5个，平均(2.68±0.45)个；肿瘤大小约4.8～7.6 cm，平均(6.51±0.62)cm。两组临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究已通过医院伦理委员会批准。

1.2方法所有患者均行根治性经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral radical bladder tumor，TURBT)治疗，TURBT后两组患者化疗治疗前预防过敏药物均采用地塞米松，预防胃肠道反应均采用帕洛司琼与苯海拉明。在此基础上对照组给予GT方案化疗，方法：第1天及第8天时静脉注入1 000 mg/m2吉西他滨，第2 d静脉注入70 mg/m2多西他赛，4周为1个疗程，间歇期为3周，共治疗2个疗程。研究组在对照组基础上给予同步三维适形放疗，方法：在结束一个疗程的化疗后，每隔3周复查1次肝肾功能、血常规，待各项指标均正常后实施同步放疗，若出现指标异常者则给予对症治疗，指标正常后即可行放疗。患者定位扫描采用16层螺旋CT，肿瘤体积(gross tumor volume，GTV)为原发肿瘤病灶与转移淋巴结的范围根据CT定位图像规划，照射靶体积(clinical target volume，CTV)为GTV向外扩展0.5～1 cm；计划靶体积(planning target volume，PTV)为在CTV的基础上外扩1 cm。选择适形调强放疗仪对患者进行放疗治疗，设置非共面不对称照射野5～7个，以PTV为中心采用90%等剂量曲线法设计照射剂量，并通过等剂量曲线及照射剂量直方图对其进行优化处理。患者于放疗前1 h排空膀胱，之后将40 mL盐水注入膀胱内，保证膀胱充盈状态，以确保与定位时等状态。6MV-X线照射，2 Gy/次，1次/d，5次/周，4周为1个疗程，疗程结束后间歇期为3周，共进行2个疗程的治疗。

1.3观察指标根据实体瘤疗效标准(response evaluation criteria in solid tumour，RECIST)[6]评价两组患者2个疗程后的临床疗效。完全缓解(complete remission，CR)：与治疗前相比，肿瘤最大直径减小70%以上，且持续时间在4周以上；部分缓解(partial remission，PR)：与治疗前相比，肿瘤最大直径减小30%～70%，且持续时间在4周以上；稳定(stable disease，SD)：与治疗前相比，肿瘤最大直径减小不足30%或无变化；进展(progress disease，PD)：与治疗前相比，肿瘤最大直径增大或见新病灶。总有效率=(CR+PR)/总病例数×100%。所有患者的疗效评价均由同一经验丰富的医生完成。所有患者于治疗前1 d、2个疗程结束后采集清晨空腹静脉血8 mL，3 500 r/min离心10 min，离心半径6 cm，分离血清，应用酶联免疫吸附试验检测两组患者治疗前后尿膀胱癌抗原(urinary bladder cancer antigen，UBC)、透明质酸(hyaluronic acid，HA)、核基质蛋白-22(nuclear matrix protein-22，NMP-22)的水平，试剂盒购自上海酶联有限公司，操作步骤根据试剂盒说明书进行。观察对比两组治疗期间的不良反应，包括：血小板降低、白细胞降低、恶心呕吐、脱发、肝功能损害、下尿路症状和肠道反应等。随访：所有患者通过门诊及电话进行为期2年的随访，以生存率为纵坐标，生存时间为横坐标绘制生存曲线比较两组生预后生存情况。

2 结 果

2.1两组患者临床疗效比较治疗后研究组总有效率为79.17%(38/48)，对照组为58.33%(28/48)，研究组总有效率高于对照组(P<0.05，表1)。

表1 两组患者临床疗效对比 [n=48，例(%)]

注：CR：完全缓解；PR：部分缓解；SD：稳定；PD：进展。与对照组相比，*P<0.05。

2.2两组患者治疗前后血UBC、HA、NMP-22的水平比较两组治疗前UBC、HA、NMP-22的水平对比无差异(P>0.05)；治疗后研究组UBC、HA、NMP-22与对照组、治疗前相比较低(P<0.05,表2)。

组别UBC(μg/L)治疗前治疗后HA(μg/L)治疗前治疗后NMP⁃22(U/mL)治疗前治疗后研究组23．23±3．5513．21±1．24∗145．93±10．595．32±5．33∗18．02±3．5411．24±1．31∗对照组22．75±3．8416．53±1．65∗143．08±8．6 108．65±15．61∗18．34±3．014．98±1．53∗t0．3724．6231．02412．0840．9633．974P0．4920．0180．1220．0000．1820．023

注：UBC：尿膀胱癌抗原；HA：透明质酸；NMP-22：核基质蛋白-22。与治疗前相比，*P<0.05。

2.3两组患者治疗期间的不良反应比较两组患者血小板降低、白细胞降低、恶心呕吐、脱发、肝功能损害、下尿路症状(表现为尿频、尿急、尿失禁)和肠道反应不良反应发生率对比差异无统计学意义(P>0.05,表3)。

2.4两组患者1、2年的生存率比较所有患者均完成随访，随访期间研究组1年生存率为70.83%(34/48)，2年生存率为43.75%(21/48)；对照组1年生存率为58.33%(28/48)，2年生存率为22.92%(11/48)；研究组1年生存率、2年生存率均高于对照组。经Log-rank检验，χ2=5.174，P=0.023。两组KM生存曲线见图1。

图1两组KM生存曲线图

表3 两组患者治疗期间的不良反应比较 [n=48，例(%)]

3 讨 论

中晚期老年膀胱癌患者普遍存在局部或远处转移情况，加之机体功能衰弱，不适合根治性手术，临床上主要采取全身化疗来延长患者的生存时间[7]。GT是目前中晚期膀胱癌患者最为常用的化疗方案，其中多西他赛属于紫杉类化合物抗肿瘤药，吉西他滨则为周期特异性抗肿瘤药物，具有抑制有丝分裂及稳定血管的作用，二者联合可以有效提高抗癌活性[8]。然而，部分研究发现，单纯GT治疗中晚期膀胱癌的效果有限，整体收效仍有所欠缺，需要联合其他方案来增进抗肿瘤作用[9]。放疗是利用放射线来治疗恶性肿瘤的一种局部治疗措施，传统放疗主要以方形照射野为主，但极易导致正常组织发生放射性损伤，且放射剂量以手工方式计算，无法正确确定膀胱癌靶区内的剂量分布情况，使得治疗后复发率仍相对较高[10]。三维适形放疗技术是近年来研发的照射技术，较传统的放疗技术而言其具有能够将照射剂量分布与照射靶区状态一致的优势，临床中可显著提高剂量分布的准确性与靶向性，减少正常组织发生不避要的损伤，提高局部控制率，保证生存质量。

本文研究结果显示，研究组治疗后的总有效率为79.17%，高于对照组的58.33%(P<0.05)。研究组1、2年生存率均高于对照组(P<0.05)。由此可见，三维适形放疗联合GT方案化疗可以有效提高老年晚期膀胱癌患者的临床疗效，与MANIG等[11]研究结果相符。分析其原因主要是在GT化疗的基础上联合适形放疗可大幅度提高局部肿瘤组织的放射敏感度的有效性。同时放疗没有杀灭处于S期的肿瘤的能力，仅对M期和G期的肿瘤细胞有作用功效，而GT方案中的吉西他滨在肿瘤细胞S期有选择性作用，消除耐受放射的S期细胞，提高放射的敏感度，两种治疗方案相互补充，进一步强化了临床疗效[12]。本研究还对两组患者治疗前后UBC、HA、NMP-22的水平进行了比较，结果显示，研究组治疗后UBC、HA、NMP-22低于对照组与治疗前。NMP-22是核基质蛋白的一种，是构成核有丝分裂蛋白的主要成分。研究表明泌尿系统上皮肿瘤会引起机体NMP-22水平升高，其水平与肿瘤的增殖关系密切[13]。UBC是细胞角质蛋白8和细胞角质蛋白18的片段，主要来源于膀胱癌细胞，其水平评价膀胱癌的重要标志物[14]；HA是一种在肿瘤细胞表面上生成保护层的透明质酸，并协助肿瘤细胞脱离宿主的免疫及监控，另癌细胞的增殖可进一步增加HA合成，二者相互作用可使肿瘤不断进展与恶化[15]。本研究发现三维适形放疗联合GT方案可有效抑制中晚期老年膀胱癌患者的肿瘤标志物水平。这主要是由于三维适形放疗通过靶向照射有效的提高剂量分布的准确性，起到杀灭肿瘤原发病灶肿瘤细胞的作用，而GT方案则可以降低全身残留肿瘤细胞，两者结合有效的杀灭患者体内的肿瘤细胞，从而使肿瘤标志物水平降低。同时也反映出三维适形放疗联合GT方案可以抑制肿瘤细胞分裂增殖。从安全性来看，两组血小板降低、白细胞降低、恶心呕吐、脱发、肝功能损害、下尿路症状和肠道反应等不良反应发生率对比无差异(P>0.05)。此结果表明三维适形放疗联合GT方案有较好的安全性，不会增加抗肿瘤治疗的不良反应，其原因可能是：三维适形放可使照射剂量分布在三维方向上，使照射与靶区域高度一致，提高了放疗的靶向性和减少了正常组织的受照量，因此不会明显增加患者的不良反应。

综上所述，三维适形放疗联合GT化疗治疗老年晚期膀胱癌疗效较好，可以有效抑制肿瘤标志物水平，且未增加不良反应，临床治疗效果更佳，适于临床推广。

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(编辑 王 玮)