冠状动脉非阻塞性心肌梗死研究进展

苏岩岩，丁 超

冠状动脉非阻塞性心肌梗死(myocardial infarction with non-obstructive coronary atherosclerosis， MINOCA)是2016年由欧洲心脏病学会提出的新概念，是指已经确诊为急性心肌梗死，但冠状动脉造影检查提示血管狭窄程度<50%或冠状动脉完全正常的一种临床综合征。根据目前统计，其发病率为6%左右[1]。近年来，随着对该疾病的认识加深，发现其发病率呈增长趋势。该病起病急，病情较重，预后差，常规的冠心病诊断“金标准”——冠状动脉造影往往不能发现其病变，容易造成漏诊、误诊，从而错失最佳的有效治疗时机，使病情加重，死亡风险增加，因此，对于MINOCA寻找其潜在的发病原因及发病机制，为患者进行早期个体化及精准的治疗显得尤为重要。本研究在诊断、发病机制、治疗、预后方面对MINOCA作综述。

1 诊断

1.1诊断标准 2016年欧洲心脏病学会(ESC)指出，MINOCA的诊断必须满足以下3个条件：①达到急性心肌梗死的诊断标准；②冠状动脉造影检查未见阻塞性冠状动脉，包括冠状动脉完全正常和冠状动脉狭窄<50%；③无其他引起急性心肌梗死临床症状的特殊疾病[2]。其中急性心肌梗死的诊断标准为：①心肌损伤标志物测值(优选肌钙蛋白)增高或增高后降低，至少有1次超过参考值上限的99%；②确切的心肌梗死临床证据。

1.2诊断技术

1.2.1血管内超声(IVUS)：IVUS能够早期发现血管的外向重构，虽为一项有创的血管内显像技术，但能够评估斑块稳定性。有研究表明，IVUS对MINOCA粥样斑块破裂及溃疡形成的确定率>40%[3-4]。

1.2.2光学相干断层扫描(OCT)：OCT亦是一种有创检查，但其在冠状动脉斑块内出血、溃疡等方面的检出率要高于IVUS[5]，可以发现轻度血管狭窄及其不稳定性，是一种分辨率较高的新型冠状动脉内成像技术。研究表明，在检出薄纤维帽及巨大脂质池方面，其可以达到92%的敏感性及75%的特异性[6]。

1.2.3冠状动脉内成像：冠状动脉造影正常的患者行冠状动脉内成像，联合OCT或IVUS可识别冠状动脉造影不能发现的粥样斑块破裂及血栓形成或冠状动脉夹层。

1.2.4心脏磁共振成像：心脏磁共振成像是一项MINOCA患者非常关键的诊断工具，对于MINOCA患者，钆增强可以直接定位心肌损伤部位，但其局限性在于不能确定缺血原因，如：板块破裂、血栓栓塞、血管痉挛、动脉夹层等。

1.2.5其他：如弹力图、热像图等可以进一步评价斑块的功能，血流储备分数的测定可以对冠状动脉造影临界病变的患者提供更有力的临床诊治依据。

2 发病机制

2.1冠状动脉痉挛 冠状动脉痉挛是MINOCA的主要发病原因之一[7]，其可导致冠状动脉急性闭塞，不仅能引起痉挛性心绞痛，还能引起急性心肌梗死和心源性猝死。其发生机制主要包括：血管平滑肌反应性增高、内皮功能异常、交感神经兴奋。血管平滑肌反应性增高：冠状动脉血管平滑肌反应性增高时，即使轻微刺激也可触发反应，引起冠状动脉痉挛。不同患者冠状动脉反应性不同，即使同一例患者不同时期冠状动脉反应性也不同。冠状动脉反应性增高是一个极其复杂的过程，有多条信号传导通路共同作用，从理论来说，任一通路的改变均可导致血管平滑肌反应性增高、冠状动脉痉挛。内皮功能异常：血管内皮细胞能释放多种血管活性物质，正常情况下，这些血管活性物质(血栓素A2、二磷酸腺苷、一氧化氮、内皮衍生舒张因子等)具有舒张血管的功能，但在内皮功能受损的情况下反而会导致血管的收缩[8]，从而引起冠状动脉痉挛。交感神经兴奋：交感神经兴奋时体内儿茶酚胺大量分泌，导致耗氧量增加、内皮损伤及血管张力增高，诱发长时间的痉挛而导致急性心肌梗死[9]。冠状动脉痉挛可通过乙酰胆碱或麦角新碱激发试验来诊断[10]，如果冠状动脉直径收缩>75%，并伴有心肌缺血的临床症状，即可诊断为冠状动脉痉挛。引起冠状动脉痉挛的原因很多，如吸烟、应用某些药物(麦角新碱、乙酰胆碱、麻醉药、可卡因等)及交感神经兴奋等，有大量研究证明吸烟是其重要危险因素[11]。

2.2冠状动脉心肌桥 冠状动脉心肌桥是一种先天性的冠状动脉发育异常。正常情况下，冠状动脉及其分支走行于心外膜下，而这种异常的发育表现为冠状动脉某个节段走行于心肌内，覆盖在该冠状动脉血管上的心肌称为心肌桥。心肌桥由心肌纤维组成，因此收缩期心肌纤维会压迫相应冠状动脉，造成冠状动脉狭窄缺血，严重时，在舒张早、中期压迫也不能解除，导致冠状动脉持续灌注不足，尤其在心率较快时表现更加明显。研究表明，心肌桥患者的临床表现类似于冠心病，主要为心肌缺血的症状，如胸痛、胸闷等，或伴有心悸，部分患者心电图可有缺血性表现[12]，严重时可导致心肌梗死甚至心源性猝死。目前尚无确切研究证明其和MINOCA有直接关系，但在不明原因导致的MINOCA中，仍需将其考虑在内，在其诊断方面，CT血管造影较有创性冠状动脉造影更有优势[13]。

2.3自发性冠状动脉夹层 自发性冠状动脉夹层通常继发于冠状动脉内膜层与中膜层出血，或继发于中膜层与外弹力层出血，继而形成一个压迫真腔的假腔，造成冠状动脉灌注不足，最终导致ACS。有报道指出，自发性冠状动脉夹层与冠状动脉血管的肌纤维发育不良有关[14]。研究表明，该病变好发于围产期女性，在冠状动脉造影检查中占0.2%[15]，可能与围产期女性体内激素水平的变化有关。研究指出，围产期女性体内激素的变化能诱导血管壁胶原降解，导致血管壁结构异常[16]，最终引起自发性冠状动脉夹层及心血管事件的发生。

2.4应激性心肌病 应激性心肌病又称心尖球形综合征，是MINOCA常见的病因之一，曾有临床研究报道，其占MINOCA发病率的41.7%[17]。目前其病因尚不清楚，有研究指出可能与微血管功能不良、多支血管痉挛、压力反射异常、儿茶酚胺诱导心肌顿挫等因素有关[18]。该病多发于应激情况下的绝经后女性，其临床症状类似于急性心肌梗死。心电图可表现为ST段抬高、QT间期延长、T波倒置；肌钙蛋白可有轻至中度的升高；心脏超声表现为一过性的左心室心尖和中部气球样改变伴运动功能减弱，而基底部功能正常甚至收缩增强。左心室造影表现为收缩末期心尖及中部心腔扩大，而基底部缩窄[19]。冠状动脉造影往往不能发现其异常，若可疑为MINOCA，则考虑行左心室造影或联合心脏磁共振检查，有助于诊断。

2.5冠状动脉斑块阳性重构 冠状动脉粥样硬化斑块破裂一直被认为是MINOCA的发病原因之一，其可形成急性冠状动脉内血栓，导致非致命性心肌梗死。其发病特点与阻塞性心肌梗死不同。阻塞性心肌梗死往往发生于冠状动脉栓塞下，病理表现为裸露的内皮、凸向腔内的脂质斑块和平滑肌细胞增生导致的增厚的内皮[20]。非阻塞性心肌梗死常发生于偏心性、阳性重构的软斑块上，这些斑块表现为巨大的脂质池和薄纤维帽等易损特征，因为阳性重构而离心性发展，这种血管虽无明显狭窄，但因其管腔直径大，血管壁压力大，内皮受损及斑块破裂的风险增加。一旦斑块破裂内膜损伤，内膜下胶原纤维暴露，引发血小板聚集，而且血管内皮表面缺失，导致透明质酸浓度升高、受体CD44高表达，都将会引起血栓形成，导致急性心肌梗死[21-22]，再加上纤溶系统参与其中，冠状动脉内血栓自溶，即可表现为非阻塞性心肌梗死。常规的冠状动脉造影只能发现腔内病变的斑块，此种情况下可选择IVUS及OCT检查，不仅能发现非狭窄性病变，还能评估其稳定性。

2.6其他 冠状动脉血管炎、类心肌梗死心肌炎、心肌耗氧供需失衡、冠状动脉栓塞、高凝状态、冠状动脉微血管病变等，这些非冠状动脉粥样硬化因素同样能引起冠状动脉狭窄，导致ACS。

3 治疗

3.1动脉粥样硬化斑块破裂 MINOCA常见发病原因之一就是冠状动脉粥样斑块破裂，其斑块破裂可能有血栓栓塞、血栓形成及血管痉挛所致，所以，ESC建议行12个月的双联抗血小板治疗，并终生单一抗血小板治疗[23]。如果冠状动脉造影发现粥样硬化程度较轻，也可行他汀类药物治疗。研究表明，心肌梗死后他汀类降脂药物长期治疗可显著增加纤维帽厚度，增加斑块稳定性[24]。

3.2自发性冠状动脉夹层 自发性冠状动脉夹层往往发生于无粥样硬化基础的血管上，因此，不推荐他汀类药物治疗[13]，由于介入治疗及支架置入术可能会使夹层进一步扩大，所以目前提倡保守治疗。必要时可以给予药物治疗及再血管化对症处理，根据夹层发生的部位及血管的大小来确定治疗方案[25]。

3.3冠状动脉痉挛 冠状动脉痉挛一般选择非特异性血管扩张剂，常用的有硝酸酯类药物及钙离子拮抗剂类药物[26]。研究表明，钙离子拮抗剂可以有效预防血管痉挛性心血管事件的发生[27-28]。效果不理想时可加用盐酸法舒地尔。必要时可行冠状动脉支架置入术、选择性交感神经切断术等。

3.4应激性心肌病 应激性心肌病导致的MINOCA病因复杂，目前尚无确切的治疗指南。现有以下经验性治疗：①左心室功能障碍者可使用血管紧张素转换酶抑制剂；②左心室流出道受阻者可使用β受体阻断剂；③有心源性休克症状者可使用正性肌力药、主动脉内球囊反搏及应用左心室辅助装置；④若有室壁血栓形成风险的可使用抗凝药物；⑤尽量避免使用拟交感神经类药物。

3.5其他 除了以上和目前已有的经皮冠状动脉介入术(PCI)、冠状动脉旁路移植术(CABG)外，干细胞疗法已逐渐成为治疗MINOCA的研究热点。目前已有多种干细胞研究取得了循证医学的支持，其能促进心肌的再生和血管重建[29]，这将为心肌梗死患者提供更好的治疗。

4 预后

既往研究认为，与阻塞性冠状动脉疾病(冠状动脉狭窄≥50%)相比，非阻塞性(冠状动脉狭窄1%～49%)的患者预后更好[30-31]，其生存率与冠心病危险因素及发病原因密切相关。但目前对于非阻塞性急性心肌梗死的预后情况却了解甚少。尽管也有少数研究比较阻塞性与非阻塞性急性心肌梗死患者的预后情况，但样本量较少，研究事件发生率较低，尤其是对其近、远期病死率和死亡原因未进行详细分析研究。最新发表在《欧洲心脏杂志》(EHJ)上的一项研究[32]弥补了上述空白。

目前为止，该研究作为非阻塞性心肌梗死最大的研究之一，得出如下结论：与冠状动脉阻塞性STE-ACS患者相比，冠状动脉非阻塞性STE-ACS患者短期生存率较高，而远期生存率与其相似或较差。与正常人群相比，冠状动脉非阻塞性STE-ACS患者近、远期生存率均较低，且冠状动脉非阻塞性STE-ACS患者多死于非心血管病因。

综上所述，MINOCA是一种病因复杂的综合征，其发生冠状动脉事件的风险高，预后差，引起越来越多的医务工作者的重视，因其病因尚不明确，有待今后对MINOCA展开进一步的临床研究，修正完善其发病机制，探讨其潜在病因，选择针对病因的个体化、精准化的治疗，使患者达到最优化的临床预后。