肠道微生物与慢性阻塞性肺疾病和哮喘相关性研究进展

单怡凡，李慧君，吴 辉，李海斌，曾 祥，李玉春，张贵成，吴卫东

(新乡医学院公共卫生学院 河南省空气污染健康效应与干预国际联合实验室，河南 新乡 453003)

慢性肺部疾病如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)为常见呼吸系统疾病，但常伴有慢性胃肠道疾病如炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)或肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)。多达50%的成年人患有IBD，虽然许多患者无急性或慢性呼吸系统疾病史，但33%的IBD患者会出现肺损伤，表现为炎症或肺功能受损[1-2]。此外，部分COPD患者可能会被诊断为IBD[2]。哮喘患者的肠黏膜在功能和结构上有改变，COPD患者肠黏膜的通透性增加[3]。虽然成年人的胃肠道和呼吸道所处的环境以及其功能不同，但是它们有相同的胚胎起源，且结构相似，因此，这2个部位可能在健康和疾病中相互作用，但是其潜在机制尚不太清楚。近年来，肠道微生物在呼吸系统疾病发生及发展过程中的作用已受到重视。本文主要围绕肠道菌群与哮喘和COPD相关性的研究进展进行综述。

1 肠道菌群和肺部微生物

到目前为止，胃肠道是研究最多的与宿主相关的微生物生态系统，一部分原因是胃肠道中微生物的丰富性，另一部分原因是其中的微生物可以通过比较容易获得的粪便来分析。胃肠道中微生物具有丰富性和多样性，且在某些特定部位如黏膜上和管腔内会有变化[4]，这些差异受肠道动态微环境的影响，包括pH值、胆汁酸浓度、食糜停留时间、黏液性质和宿主防御因素[5]。虽然存在这些变化，但胃肠道菌群主要有厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门和放线菌门、梭门杆菌、疣微菌门，其中厚壁菌门和拟杆菌门占绝对优势(>98%)。这些细菌按照对人体的相互作用可大致分为3类：(1)与宿主共生的生理性细菌，如乳酸杆菌；(2)与宿主共栖的条件致病菌，如肠球菌；(3)病原菌，如金黄色葡萄球菌[6]。

采用微生物群落分析的独立培养方法对健康个体肺部微生物DNA进行检测，结果发现这些微生物可能是通过口腔微量吸入进入肺，因为口腔和肺这2个部位微生物群落的分类谱相似[7-8]。尽管肺部有微生物不断进入，但是肺部微生物所处的环境条件与机体其他部位大不相同，并且肺部的微生物是通过呼吸或者微量吸入短期内繁殖的，因此，肺部有相对较少的微生物生物量。微生物的短暂性进入以及其选择性消除是肺部微生物组成和稳态维持的主要决定因素。

2 肠道微生物与哮喘

哮喘发病风险的增加与生命早期肠道微生物的破坏能力有关。“卫生假说”认为，婴幼儿期接触一定的细菌、病毒等感染有利于抑制过敏性疾病的发生、发展，即早期的微生物接触和刺激可能影响机体的免疫系统发育，早期微生物刺激的缺乏可导致以后对无害抗原的异常免疫应答[9]。“微生物学假说”认为，抗生素的使用、饮食习惯的改变以及生活方式的不同在很大程度上影响了胃肠道生物群的组成，扰乱了肠道黏膜免疫耐受机制[9]。在成人中，过敏性哮喘患者粪便菌群的整体组成与健康个体不同[10-11]。从过敏性哮喘的婴幼儿体内分离的热灭活双歧杆菌比从健康个体中分离出来的更易引起较强的炎症反应[12]。

最近的一些研究表明，肠道微生物可以通过以下几种机制降低患哮喘的风险：来自肠道脆弱拟杆菌的金黄色葡萄球菌表面抗原可以防止小鼠过敏性气道疾病的发展[13]；幽门螺杆菌可以缓解患过敏性气道疾病小鼠的病情，主要通过中性粒细胞激活蛋白[14]，或间接通过尿素酶-β促进树突状细胞的免疫耐受重组[15]；此外，来自幽门螺杆菌的γ-谷氨酰转肽酶和空泡细胞毒素改变了树突状细胞的功能，从而缓解哮喘症状[16]；共生细菌也可以通过代谢产物(如短链脂肪酸)的产生和分泌来影响哮喘的发展；高纤维膳食可以提高血清和粪便中短链脂肪酸的水平，可防止小鼠出现哮喘症状[17]。

这些研究并没有直接探索肠道和肺2个部位中微生物群落组成之间的相关性以及在预防疾病时肠道微生物和肺部微生物群的相对重要性，但这些研究对于决定在肺部或肠道进行干预性治疗有参考价值。

3 肠道微生物与COPD

COPD是以不完全可逆气流受限为特征的一种破坏性肺部疾病。中国每年约500万～1 000万人因患COPD而致残，成为主要的医疗负担之一，世界卫生组织预测2020年COPD将位居全球疾病第4位[18]。

有研究认为，COPD的疾病状态可随着吸烟暴露的程度而变化的，这也是该病发生的主要危险因素[17]。虽然肺部微生物种群组成在健康吸烟人群和健康非吸烟人群中是相似的，但是2组人群的口腔菌群却明显不同[7]。在吸烟者体内，从口腔吸入肺部的微生物及其种群与炎症的加重有关[19]，口腔微生物的变化以及不能有效地清除从口腔吸入肺部的微生物可导致疾病的发展，这也解释了为什么只有部分吸烟者会患COPD。此外，COPD患者与健康吸烟人群的肺部微生物有明显不同[20-21]，因此，分析呼吸道微生物对于COPD的早期诊断是有帮助的。与非吸烟者相比，健康吸烟者的粪便菌群表现为普氏菌群数量增加，厚壁菌门和拟杆菌门数量下降[22-23]，上述粪便菌群组成的变化与肠道炎症和IBD有关[24]。

吸烟引起肠道菌群组成变化的原因可能与环境、宿主以及微生物的摄入有关，如肠道和免疫平衡被破坏、病原体清除能力受损[25-26]、胃内容物的酸化[27]以及摄入存在于香烟中的细菌[28]。此外，香烟烟雾会直接影响细菌和真菌的毒力，改变已知肠道细菌(例如动物双歧杆菌)胞外多糖的结构和生长，导致菌群失调[29]。即使停止吸烟后，许多导致菌群失调的因素还将持续作用较长时间，因此，任何恢复肠道菌群的干预性治疗可能都需要多次给药以防止复发。

在缺乏纵向研究或干预性研究的情况下，很难确定肠道或呼吸道微生物的变化是COPD的原因还是后果，最有可能的是，二者都是真实存在的，并且在发病的同时或者在疾病的不同阶段出现。环境刺激和发病可导致菌群失调，反之，菌群失调可能也会加重疾病的进展。而且，使用某种特定的益生菌可能会使COPD患者受益，尤其是作为一种早期预防干预措施，口服干酪乳酸杆菌可改善成年男性吸烟者外周血自然杀伤性细胞的功能缺陷[30]。短双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌可以改变COPD模型小鼠肺部病理特征[31]，降低巨噬细胞的炎症反应[32]。此外，摄入能够增加短链脂肪酸生成的膳食可以预防弹性蛋白酶诱导的炎症和肺气肿的出现[33]。在体外实验中发现，香烟烟雾和环境颗粒物会降低啮齿类动物的脂肪酸浓度[34-35]，并且卷烟焦油会降低短链脂肪酸的生成[29]。肠毒素或者脂多糖等细菌毒物可促进COPD的发生，微生物相关的肠道炎症可能发展为全身系统性炎症并促进COPD的发生。短链脂肪酸改善肠黏膜屏障功能可能解释了其在COPD动物模型中的保护作用，但仍需进一步研究证实[36-37]。

COPD属中医学“喘症”、“肺胀”范畴，中医认为，“肺与大肠相为表里”，提示人体脏腑之间是相互联系、相互影响的整体。有研究证明，对COPD模型大鼠施以理肺汤治疗后，其肠道共生菌增加，条件致病菌降低，即理肺汤可能通过调节肠道菌群的结构，拮抗炎性反应，达到治疗COPD的效果[38]。因此，调节肠道菌群有望对COPD的预防和治疗提供新的思路。

4 结论

随着医学模式的发展，疾病谱和死因谱发生了重大变化，COPD和哮喘也被列入重大慢性非传染性疾病管理体系中，属于严重的公共卫生问题。医学对COPD和哮喘从发病机制、诊断标准以及流行病学等方面作出了大量研究，但还未从根本上揭示其本质，也缺乏行之有效的治疗方法。随着分子生物学技术的发展，人们对肠道菌群的结构以及功能有了越来越全面的了解，正常的肠道菌群及其代谢产物在人体内能够发挥营养代谢、调节机体免疫以及抗菌等作用。近年来，很多研究都证明肠道菌群与肺部病理状态可以相互影响。调节患者的肠道微生物，维持肠道菌群的平衡，成为目前预防和治疗COPD、哮喘等肺部疾病的新途径。