对上皮样滋养细胞肿瘤的再认识

蒋 芳，向 阳

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，北京 100730

恶性滋养细胞肿瘤(gestational trophoblastic neoplasm, GTN)是一种特殊组织学类型的妇科恶性肿瘤，也是人类最早得以治愈的实体肿瘤之一。这种曾初治患者死亡率可达90%的恶性肿瘤，目前其完全缓解率已高达95%以上。但是对于其中的少见病理类型，仍然认识不足，存在诊治的难点、困惑与争议。

上皮样滋养细胞肿瘤(epithelioid trophoblastic tumor，ETT)是其中最为少见的类型，占整个妊娠滋养细胞疾病的1.39%～2%[1]。Mazur等[2]在1982年曾报道在绒毛膜癌(choriocarcinoma, CC)死亡患者尸检的肺部转移病灶中发现一些特殊类型的滋养细胞，这些患者均曾接受过积极的化疗。这类细胞在形态特点上是介于合体滋养细胞和细胞滋养细胞之间的中间类型滋养细胞，但又不同于胎盘部位滋养细胞肿瘤(placental site trophoblastic tumor, PSTT)，称其为不典型绒癌(atypical choriocarcinoma)。直到1994年，这类疾病的报道仅见于化疗后的滋养细胞疾病(gestational trophoblastic disease,GTD)[3]。1998年，Shin和Kurman[4]总结了14例无GTD化疗史的ETT患者的临床及病理学特点，首次将这种肿瘤在病理类型上独立分类出来。ETT自2003年起进入世界卫生组织(World Health Organization,WHO)妇科肿瘤的分类系统，2014年WHO妇科肿瘤病理分类将GTN分为 CC、PSTT和ETT亚型。后两者合称中间型滋养细胞肿瘤(intermediate trophoblast tumors, ITTs)。

从组织学来源分，ITTs来源于中间型滋养叶细胞，进一步分为胎盘部位的中间型滋养细胞和绒毛膜型中间型滋养细胞，后者恶变形成ETT。曾经一度认为ETT是类似于PSTT的低度恶性肿瘤，随后不断有ETT的病例报告，发现尽管ETT是生长缓慢的肿瘤，但很多病例具有较强的侵袭性，临床结局常为致死性的。本文将讨论ETT诊断、治疗和疾病预后的相关问题，希望增加对ETT的认识及重视。

1 临床表现和诊断

1.1 临床表现

ETT发病罕见，截至2017年5月，通过Pubmed检索，累计报道的ETT病例仅有110余例。ETT平均发病年龄38.8岁(15～66岁)，主要见于育龄期女性，个别见于绝经后女性[5]。多数研究者认为ETT与既往妊娠相关，可继发于各种妊娠，包括足月分娩、葡萄胎妊娠、自然流产和宫外孕，或继发于前次GTN[6]；也有一些病例并无明确的前次妊娠史。发病距离前次妊娠的间隔时间从2周至30年不等。ETT的临床表现缺乏特异性，主要表现为异常阴道出血，少数患者可无异常阴道出血，仅以下腹胀痛或停经及阴道分泌物异常为主诉就诊；个别病例以转移症状为首发症状；也有患者甚至无临床症状，仅为意外发现[7]。ETT诊断时血清β-人绒毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotrophin，β-hCG)水平一般较低，70%的病例β-hCG在2500 IU/L以内，β-hCG水平在诊断时为阴性和>1万IU/L者均少见(6.8%和7.1%)。

1.2 诊断

由于缺乏特异的临床表现，发病罕见，ETT的术前诊断非常困难，常常是术后病理意外发现。宫颈部位的ETT常被误诊为宫颈癌[8]，而宫体部位的ETT会被误诊为子宫肌瘤或其他妊娠相关疾病，如异位妊娠、CC等。仅有个别病例通过诊刮确诊为ETT[9]。

对于术前诊断，影像学具有一定价值，但相比其他肿瘤，特异性不高。超声图像表现为子宫和(或)颈管肌壁内单发高度异质性回声结节，可凸向宫腔,多普勒血流信号值较低[10]，与PSTT不同的是，ETT肿块边界清楚，不呈浸润性生长。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)中，ETT为实性占位，强T2加权信号(长T2等T1，扩散加权成像增强)[11]，根据病灶大小不同可有出血、坏死、钙化等表现；肿瘤直径0.5～14.8 cm不等，形状多样，可呈子宫肌层的实性结节或凸向宫腔的分叶状，甚至剖宫产瘢痕处的不规则病变。

对于典型的ETT病例，病理标本的大体表现和组织学HE染色有一定特点，可以确诊。对于意外发现的主要依靠病理诊断的病例，鉴别诊断仍然具有一定难度。既往化疗会使细胞形态不典型，该病的少见性让病理科医生很难想到这一鉴别诊断。鉴别诊断主要依靠免疫组织化学结果。从免疫组织化学上看，上皮来源的标志物呈阳性，如细胞角蛋白(AEl/AE3和CK18)、上皮膜抗原、上皮钙黏附蛋白及表皮生长因子受体。滋养细胞标志物中，人胎盘催乳素、hCG、黑色素瘤黏附分子以及胎盘碱性磷酸酶呈局部阳性；人白细胞抗原G呈强阳性；抑制素α和P63则呈弥漫性阳性。在鉴别PSTT和ETT时，P63的表达有显著鉴别作用[12]，在ETT中P63均阳性，在PSTT中P63均阴性；在与CC进行鉴别时，进一步以P40区分，细胞滋养细胞P63、P40阳性，绒毛膜型ITT中P63阳性而P40阴性。Cyclin E可用于区别ETT(阳性)和胎盘部位结节(阴性)，P16用于鉴别宫颈鳞癌(阳性)和ETT(阴性)[13]。

另一个问题即为病理标本的获得。由于GTD常规不需要手术治疗，其诊断也是临床诊断，所以大部分GTD缺乏病理结果。而对于ETT，病理诊断才能确诊。在国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO) 和欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology，ESMO)的临床指南中，均提到在GTN 临床诊断困难时,可尝试获取组织得到组织病理学诊断[14]。因而笔者推荐，对于可疑GTD而诊断证据不足的患者，或者其他妇科肿瘤临床表现不典型的患者，应尽量通过手术获取组织标本，以尽早明确诊断。手术方式依据病变部位可选择宫腔镜、腹腔镜、诊刮或开腹手术，对于转移部位的肿瘤，及时获得组织标本进行病理诊断也有助于避免ETT的漏诊。

ETT可以合并其他GTN存在，给诊断带来了更大难度。迄今已有10例ETT合并CC或PSTT的混合型GTN病例报道[15]。从滋养细胞发育的胚胎学过程看，中间型滋养细胞由细胞滋养细胞发育而来，通常认为其很少恶变，这可能也是其发病率低的一个原因。但是，在整个孕卵种植和胎盘形成过程中，均可能出现绒毛和绒毛外的各型滋养细胞分化异常，因而形成的GTN有可能为多种成分或多克隆起源。也有推论认为ETT是CC或侵蚀性葡萄胎对大剂量化疗反应不好的结果，推测化疗延长了GTN病程，允许细胞出现不典型生长方式，或化疗直接诱导了肿瘤变异[3]，在停止化疗后，这些细胞进一步生长成为ETT。Lu等[16]报道了4例CC化疗后患者，3例表现为持续存在的子宫病灶，一例为盆腔复发病灶；这4例患者均进行了手术治疗。病理结果发现这些肿瘤细胞表现出类似ETT的免疫组织化学结果[p63(+)、CD146(-)、hPL(-)]。由此推论对于复发、难治性CC病例，可能合并存在ETT，ETT的发生率应当是被低估的，对于难治、复发的患者，应适时考虑手术介入。

2 疾病分期系统

FIGO于2002年颁布的GTN临床分期可用于ETT分期[17]，但其预后评分系统并不适用。ETT发病部位可为子宫或子宫外，约70%的ETT位于子宫[18]，包括宫底、子宫下段或者宫颈；子宫外病灶部位包括：阴道[19]、阔韧带[20]、输卵管[21]、卵巢[22]、宫颈旁组织、附件周围软组织[23]、腹壁剖宫产瘢痕部位[24]、肺部以及眼脉络膜[25]等，这些病灶有时很难判断是原发于此部位还是子宫原发病灶转移至此。肺是最常见的转移部位(42%)，其他转移部位包括阴道、盆腹腔腹膜、小肠、肝脏、胰腺[26]、皮肤、骨[27]，可以单一或多部位同时存在，淋巴结转移少见[28]。由此推测，疾病的主要转移方式为血行转移，个别病例存在盆腹腔种植转移和淋巴结转移。对于原发于子宫外病灶的病例，使用GTN临床分期是否合适有待商榷和讨论。根据现有资料，子宫外孤立的ETT经过手术完整切除，也可达到良好的治疗效果，这与子宫内病灶转移至子宫外的病例有显著区别。

3 治疗方式的选择和争议

3.1 手术治疗范围

在ETT治疗中，手术是目前比较公认的有效治疗方式，这不同于CC(以化疗为主)。对于局限于子宫的病灶，全子宫切除或广泛性全子宫切除完整切除病灶后，疾病可完全缓解。对于有转移的患者，手术切除所有病灶仍然对改善预后有积极意义。对于卵巢是否保留，文献尚无相关讨论，理论上认为该肿瘤并非激素依赖性疾病，卵巢转移的发生率不高，故不考虑常规切除卵巢，可根据患者年龄决定。

在现有文献行淋巴结清扫的11例患者中，2例术后病理提示淋巴结转移。1例为诊刮诊断ETT而行根治性手术[28]，1例疑似诊断肺癌行肺癌手术[29]。因而对于术前影像学或术中探查提示有盆腔淋巴结增大者，可以考虑行淋巴结清扫术，但不推荐常规进行淋巴结清扫。这与之前对于PSTT的认识和其手术方式[30]是不同的。

对于保留生育功能的手术，目前无相关报道，对于子宫存在病灶但保留子宫的报道很少，有随访结局的更少，虽然有宫腔镜病灶切除后保留子宫随访16个月无复发的病例报道[26]，但并未追踪后期生育结局。考虑到ETT具有较强的侵袭性及对化疗的不敏感性，目前不常规推荐保留生育功能的手术。

3.2 术前化疗

从ETT组织学来源推测，这是一类对化疗不敏感的肿瘤。现有的个案报道中，术前化疗均无法缩小肿瘤范围，在术前化疗中，肿瘤仍在增大，疾病继续进展[8]，因而不推荐术前化疗。

3.3 术后辅助化疗

术后辅助化疗的作用存在争议，不同文献结果有所矛盾。有文献显示，对于Ⅰ期ETT患者，如果已经进行了全子宫切除手术，术后β-hCG降至正常者，不推荐化疗。对于Ⅱ～Ⅳ期及治疗后复发的患者，有不少手术彻底切除原发灶及转移病灶后未化疗而长期无病生存的病例报道[31]。但也有文献认为，术后化疗对于转移病灶的治疗有帮助[28]，可以考虑术后化疗。目前文献中应用过的化疗方案包括EMA-CO(放线菌素+VP- 16+氨甲喋呤+环磷酰胺+长春新碱)、EMA-EP(放线菌素+VP- 16+氨甲喋呤+顺铂)以及FEAV(长春新碱+氟尿嘧啶+放线菌素+VP- 16)、PEB(顺铂+博来霉素+VP- 16)、MICE(异环磷酰胺+卡铂+VP- 16)等。由于病例的异质性，无法推荐哪种方法更好、术后化疗指征以及巩固化疗多少疗程合适。

4 预后及影响因素

在Shen等[32]的病例总结中，肿瘤细胞的Ki- 67标记指数平均为(18±5)%，疾病转移率为25%，死亡率为10%，疾病主要位于子宫体。随后的各种报道中，疾病转移率可高达77.8%，死亡率高的队列可达24%，复发率30%左右。总结现有文献，有随访数据的病例为82例，随访时间中位数17个月(1～192个月，Q1～Q3:7～36个月)，无病生存期中位数20个月(1～192个月，Q1～Q3：9～36个月)；疾病进展病例占12.2%(10/82)； 在完全缓解的病例中，复发率15.6%(10/64)；疾病死亡率14.6%(12/82)。由于文献病例中随访时间有限，死亡率和复发率可能是被低估的。

早期文献推测ETT的不良预后因素与PSTT相似，可能包括距离前次妊娠间隔>4年，年龄>40岁，核分裂像>5/10 HPFs。由于ETT更加罕见，目前数据很难验证这一结果。有研究者总结文献发现FIGO分期是唯一的预后因素(P=0.005)[31]。Shen等[32]报道的病例显示，不良预后者均存在子宫多发病灶，侵及子宫全层并累及浆膜层。细胞低分化、细胞异型、核分裂指数高或存在血管侵袭则预后差，易迅速发生全身多脏器转移，对各种治疗反应差，病情持续进展，死亡率高。而完全缓解无复发者，均为子宫单发病灶无深肌层浸入。其他文献也显示，病变局限于子宫并完全切除子宫者预后良好[6]，子宫外病灶和距离前次妊娠的间隔时间>4年是不良预后因素。对于子宫外病灶要进一步区分转移途径，例如子宫外盆腔种植性病灶的预后要好于经血行转移(肺转移)的病灶。

5 小结

总之，ETT是一类罕见的恶性GTN，对其了解很不充分。虽然生长缓慢，但相比PSTT而言，ETT的恶性程度明显升高，一旦出现转移或复发，常常治疗效果较差。手术对于疾病的治疗有重要作用，术后辅助化疗仍无规范可寻。子宫内多发病灶、出现子宫外病灶、距离前次妊娠间隔时间>4年，可能是不良预后因素。需要提高对该疾病的认识，收集更多病例或进行前瞻性的临床试验以指导其诊断和治疗。

[1] Kim JH, Lee SK, Hwang SH, et al. Extrauterine epithelioid trophoblastic tumor in hysterectomized woman[J]. Obstet Gynecol Sci, 2017, 60: 124- 128.

[2] Mazur MT, Lurain JR,Brewer JI. Fatal gestational choriocarcinoma. Clinicopathologic study of patients treated at a trophoblastic disease center[J]. Cancer, 1982, 50: 1833- 1846.

[3] Hamazaki S, Nakamoto S, Okino T, et al. Epithelioid trophoblastic tumor: morphological and immunohistochemical study of three lung lesions[J]. Hum Pathol, 1999, 30: 1321- 1327.

[4] Shih IM,Kurman RJ. Epithelioid trophoblastic tumor: a neoplasm distinct from choriocarcinoma and placental site trophoblastic tumor simulating carcinoma[J]. Am J Surg Pathol, 1998, 22: 1393- 1403.

[5] Park JW,Bae JW. Epithelioid trophoblastic tumor in a postmenopausal woman: a case report[J]. J Menopausal Med, 2016, 22: 50- 53.

[6] Zhang X, Shi H,Chen X. Epithelioid trophoblastic tumor after induced abortion with previous broad choriocarcinoma: a case report and review of literature[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2014, 7: 8245- 8250.

[7] Davis MR, Howitt BE, Quade BJ, et al. Epithelioid trophoblastic tumor: a single institution case series at the New England Trophoblastic Disease Center[J]. Gynecol Oncol, 2015, 137: 456- 461.

[8] Jordan S, Randall LM, Karamurzin Y, et al. Differentiating squamous cell carcinoma of the cervix and epithelioid trophoblastic tumor[J]. Int J Gynecol Cancer, 2011, 21: 918- 922.

[9] Keser SH, Kokten SC, Cakir C, et al. Epithelioid trophoblastic tumor[J]. Taiwan J Obstet Gynecol, 2015, 54: 621- 624.

[10] Okumura M, Fushida K, Rezende WW, et al. Sonographic appearance of gestational trophoblastic disease evolving into epithelioid trophoblastic tumor[J]. Ultrasound Obstet Gynecol, 2010, 36: 249- 251.

[11] Kageyama S, Kanoto M, Sugai Y, et al. MR imaging of uterine epithelioid trophoblastic tumor: a case report[J]. Magn Reson Med Sci, 2016, 15: 411- 415.

[12] Shih IM,Kurman RJ. p63 expression is useful in the distinction of epithelioid trophoblastic and placental site trophoblastic tumors by profiling trophoblastic subpopulations[J]. Am J Surg Pathol, 2004, 28: 1177- 1183.

[13] Mao TL, Seidman JD, Kurman RJ, et al. Cyclin E and p16 immunoreactivity in epithelioid trophoblastic tumor-an aid in differential diagnosis[J]. Am J Surg Pathol, 2006, 30: 1105- 1110.

[14] Seckl MJ, Sebire NJ, Fisher RA, et al. Gestational trophoblastic disease: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Ann Oncol, 2013, 24: 39- 50.

[15] Zhang X, Zhou C, Yu M, et al. Coexisting epithelioid trophoblastic tumor and placental site trophoblastic tumor of the uterus following a term pregnancy: report of a case and review of literature[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2015, 8: 7254- 7259.

[16] Lu B, Zhang X,Liang Y. Clinicopathologic analysis of postchemotherapy gestational trophoblastic neoplasia: an entity overlapping with epithelioid trophoblastic tumor[J]. Int J Gynecol Pathol, 2016, 35: 516- 524.

[17] Ngan HY, Seckl MJ, Berkowitz RS, et al. Update on the diagnosis and management of gestational trophoblastic disease[J]. Int J Gynaecol Obstet, 2015, 131: S123-S126.

[18] Palmer JE, Macdonald M, Wells M, et al. Epithelioid trophoblastic tumor: a review of the literature[J]. J Reprod Med, 2008, 53: 465- 475.

[19] Ohira S, Yamazaki T, Hatano H, et al. Epithelioid trophoblastic tumor metastatic to the vagina: an immunohisto-chemical and ultrastructural study[J]. Int J Gynecol Pathol, 2000, 19: 381- 386.

[20] Kuo KT, Chen MJ,Lin MC. Epithelioid trophoblastic tumor of the broad ligament: a case report and review of the litera-ture[J]. Am J Surg Pathol, 2004, 28: 405- 409.

[21] Parker A, Lee V, Dalrymple C, et al. Epithelioid tropho-blastic tumour: report of a case in the fallopian tube[J]. Pathology, 2003, 35: 136- 140.

[22] Arafah MA, Tulbah AM, Al-Husaini H, et al. Extrauterine epithelioid trophoblastic tumor arising in the ovary with multiple metastases: a case report[J]. Int J Surg Pathol, 2015, 23: 339- 344.

[23] Noh HT, Lee KH, Lee MA, et al. Epithelioid trophoblastic tumor of paracervix and parametrium[J]. Int J Gynecol Cancer, 2008, 18: 843- 846.

[24] Hsiue EH, Hsu C, Tseng LH, et al. Epithelioid trophoblastic tumor around an abdominal cesarean scar: a pathologic and molecular genetic analysis[J]. Int J Gynecol Pathol, 2017. doi: 10.1097/PGP.0000000000000366. [Epub ahead of print].

[25] Theodossiadis P, Rouvas A, Nakopoulou L, et al. Epithelioid trophoblastic tumor[J]. Ophthalmology, 2007, 114: 1421.

[26] Li J, Shi Y, Wan X, et al. Epithelioid trophoblastic tumor: a clinicopathological and immunohistochemical study of seven cases[J]. Med Oncol, 2011, 28: 294- 299.

[27] Chohan MO, Rehman T, Cerilli LA, et al. Metastatic epithelioid trophoblastic tumor involving the spine[J]. Spine(Phila Pa 1976), 2010, 35: E1072-E1075.

[28] Tsai HW, Lin CP, Chou CY, et al. Placental site nodule transformed into a malignant epithelioid trophoblastic tumour with pelvic lymph node and lung metastasis[J]. Histopatho-logy, 2008, 53: 601- 604.

[29] Lewin SN, Aghajanian C, Moreira AL, et al. Extrauterine epithelioid trophoblastic tumors presenting as primary lung carcinomas: morphologic and immunohistochemical features to resolve a diagnostic dilemma[J]. Am J Surg Pathol, 2009, 33: 1809- 1814.

[30] Lurain JR. Gestational trophoblastic disease Ⅱ: classification and management of gestational trophoblastic neoplasia[J]. Am J Obstet Gynecol, 2011, 204: 11- 18.

[31] Zhang X, Lu W,Lu B. Epithelioid trophoblastic tumor: an outcome-based literature review of 78 reported cases[J]. Int J Gynecol Cancer, 2013, 23: 1334- 1338.

[32] Shen X, Xiang Y, Guo L, et al. Analysis of clinicopathologic prognostic factors in 9 patients with epithelioid trophoblastic tumor[J]. Int J Gynecol Cancer, 2011, 21: 1124- 1130.