肝门部胆管癌的外科诊治进展

雷明彬，游 逾 ，龚建平

胆管癌是起源于胆管系统的恶性肿瘤，根据其发生部位可分为肝内胆管癌和肝外胆管癌，其中后者又可进一步细分为肝门部胆管癌(Hilarcholangiocarcinoma，HCCA)和胆总管癌。从解剖学上看，肝管汇合部以上的胆管被称为肝内胆管，汇合部以下为肝外胆管。肝内胆管和肝外胆管从组织结构学上看是一个整体，两者之间并无本质区别，但位于不同部位的肿瘤却具有不同的生物学行为和临床特性，导致其诊断方式、治疗方法以及预后情况均不相同，因而有必要予以区别对待[1]。肝门部胆管癌是胆管癌中最主要的类型(占60%～80%)，通常来说被认为是胆囊管口以上至左右二级肝管水平以下区域(部分解剖变异时二级肝管分支直接在肝外回合，此时亦属肝门部胆管癌的区域范畴)的胆管原发性肿瘤，分类属于肝外胆管，但跨于肝内和肝外胆管之间，有理由获得大量关注[1]。虽然有关HCCA的肿瘤分期、术前治疗、具体手术方式等方面存在一些争议，但外科手术仍是其最佳治疗方式，本文现就HCCA的外科诊断及治疗方面进行概述。

1临床表现与诊断

肝门部胆管癌患者在寻求有效诊断和治疗时往往面临诸多障碍而难以实现。原因在于其发病率相对较低(占所有类型肿瘤总发病率的2%)，且大多数患者并没有某种特异性的高危因素和流行病学因素，导致了人群筛查的困难和低效[2]。此外在症状方面早期临床表现缺乏特异性，最常见的早期临床症状如腹部不适、厌食、体重减轻等常常不被重视，且仅见于约30%的患者，大多数患者几乎没有临床症状，直至出现黄疸或肝功能异常时方才引起重视，此时往往已进入疾病进展期而无法获得有效的肿瘤切除[2]。值得注意的是，虽然胆道梗阻导致多数患者最终都会出现黄疸，但当胆道未完全梗阻时黄疸可能并不会出现，这种情况在左或右肝管梗阻时显得尤为重要，可能在导致同侧肝叶萎缩后都尚未出现显性黄疸[3]。

非特异性的临床表现导致肝门部胆管癌的诊断通常需要辅助检查的帮助。结合实验室检查、影像学以及组织学检查的综合检测通常是疾病诊断的关键，因此有学者提出，肝门部胆管癌的术前诊断标准应为肝门部胆管狭窄的基础上满足以下任意一项：a.CA19-9大于100U/L；b. 影像学检查能够确认的胆管狭窄相关占位；c. 荧光原位杂交检测结果阳性；d. 活检或细胞学检查阳性[4]。然而当梗阻性黄疸存在时，CA19-9的结果因缺乏特异性而显得并不准确；而术前组织学检查则被许多学者认为“必要性不足”，原因在于结合临床表现的局限性胆道狭窄足以作出肝门部胆管癌的假设诊断，且这种假设诊断多数情况下是正确的，此外即使胆道狭窄为良性，手术探查的优先级也高于病理学诊断[2, 5]。因此肝门部胆管癌的疾病诊断非常依赖影像学检查，然而影像学检查对于肝门部胆管癌的重要性还不仅在于发现其扩张的胆管及胆道狭窄，更是术前评估(包括肿瘤侵犯范围即肿瘤分期评估、可切除性评估以及切除范围评估)的核心依据[6]。基于这一基础，大多数学者认为增强CT和MRI是诊断、评估HCCA的最佳检查方式，两者对于肿瘤部位大小、胆道的狭窄与扩张、血管和淋巴结的侵犯以及远处转移均有较高的识别度，其中多层螺旋CT的层间距更小而MRI对软组织的辨识效果更好，联合CT与MRI的检查方式因具有更高的评估准确性而被推荐[6]。B超仅适合于筛查，虽然它通常能够准确显示出肿瘤范围，但对肿瘤肝外侵犯的检查价值很有限，此外其诊断效果还非常依赖于操作者的熟练度[6]。经皮经肝胆管穿刺造影(Percutaneoustranshepaticcholangiography,PTC)和经内镜逆行性胰胆管造影(Endoscopicretrogradecolangiopancreatography,ERCP)同属有创性检查，具有出血和感染的风险，不推荐作为常规检查，仅在不宜行MRCP检查，或拟行术前胆道引流时，在行经皮经肝胆管引流(Percutaneoustranshepaticbiliarydrainage,PTBD)或内镜鼻胆管引流(Endoscopicnasobiliarydrainage,ENBD)时实施同步检查[7]。需要指出的是，在可行性相同的条件下，PTBD的推荐优先级应高于ENBD，但如果已决定行ENBD，推荐同时行荧光原位杂交(Fluorescenceinsituhybridization,FISH)检测，后者能有效提高诊断的准确性，尤其在细胞学检查阴性患者中，有助于良性狭窄性疾病(如原发性硬化性胆管炎、IgG4相关硬化性胆管炎等)与胆管癌的鉴别诊断[7]。PET-CT对于排除淋巴结转移及肝外远处器官转移具有一定价值，但其余术前评估作用并不高于其他影像学检查，不推荐作为常规早中期肿瘤的检查[7]。

2肿瘤分期与可切除性评估

肝门部胆管癌曾一度被认为是一种不具转移扩散倾向的局限性肿瘤，但现在其侵袭性已获共识，HCCA的侵袭进展至少包含以下几个维度：a. 沿胆管壁轴向进展；b. 突破胆管壁向侧方进展，包括侵犯周围肝实质、血管等；c. 淋巴转移；d. 远处转移[8]。肿瘤的侵袭进展会影响手术方式的选择甚至阻碍肿瘤的完整切除，而对HCCA的肿瘤分期则是术前评估手术方式及手术切除可行性的重要依据。一个理想的肿瘤分期应能体现肿瘤最本质的特征，包括原发肿瘤的大小和范围、血管侵犯程度、残存肝体积以及功能、淋巴结及远处转移情况、患者耐受手术的能力[2]。虽然已有许多分期标准和系统被建议用于HCCA的分期，但至今尚没有一种分期方式能获得广泛认可并以此有效指导和评估HCCA的肿瘤可切除性。目前临床常用的HCCA分期系统包括以下四种：a.Bismuth-Corlette分级：该系统基于肿瘤侵犯胆道的程度和范围进行分级，是最为经典的HCCA分期标准，但由于不包含对血管、淋巴以及远处转移的评估，故体现的信息有限；b.TNM分期：该系统主要基于组织病理学标准下的局部和远处转移情况进行肿瘤分级，能有效指导肿瘤的预后评估，但在术前难以实施，不能达到术前分级评估的作用；c.MSKCC分期：该系统在Bismuth-Corlette分型基础上加入了对血管侵犯和肝萎缩的评价，能体现相对更多的肿瘤进展信息，但由于其对肝萎缩的评价标准含糊不清、不完全符合临床实际情况，故临床应用受限；d. 国际胆管癌工作组分期系统：该系统由国际胆管癌工作组于2011年发布，结合了Bismuth-Corlette分期、TNM分期以及MSKCC分期的评价内容，并在此基础上对系统参数变量进行了优化，力求使其能对可能影响HCCA手术切除及肿瘤预后的多种因素进行全面和综合评估，但该系统较为复杂，且尚未得到多中心、大样本量的临床资料验证和支持，有待更多的相关研究报道跟进[8-10]。

由于缺乏有效、标准化的术前肿瘤分期指导，手术可切除性的术前评估常常依赖于外科医生的经验来完成。多数学者认为，最佳的可切除HCCA应满足以下条件：a. 所有肿瘤组织均能获得完整切除，即达到阴性切缘的R0切除；b. 预留的有功能肝体积能够满足代偿需求；c. 手术创伤打击应在患者耐受范围以内[8, 9]。大量研究提示，R0切除(切缘在组织病理学水平上没有癌细胞)的患者预后远高于包括R1切除(切缘在组织病理学水平上有残余癌细胞)在内的其他治疗方式，甚至有经验表明，R1切除与不进行手术切除的患者存活时间基本相当[11, 12]。因此达到R0切除是所有HCCA手术切除的推荐目标，然而盲目扩大手术切缘与有效保留功能性残肝相矛盾，需要术者对残肝的结构和功能状态进行评估。残肝的评估应包含以下三个方面：a. 胆道重建的可行性：如果切除后残余肝内近端胆道不允许被完整重建，则表明受累肝段不能达到完整切除和重建。一般来说，段级肝管是手术切除后重建的极限位置，超过段肝管切除后的近端胆道难以重建，因此对于侵犯双侧肝叶的HCCA来说，双侧段级肝管受累表明该肿瘤不能获得R0切除；b. 血管结构的完整性：切除后的残肝血管结构能够得到完整重建是残肝具有功能性的基础，一般认为门静脉允许切除后重建的极限位置是三级分支处，肝动脉为二级分支处；c. 残余肝功能状态：对于残肝的代偿评估，除肝体积外还应考虑肝脏功能状态。持续梗阻性黄疸影响下的肝脏储备功能评估及必需残肝体积判断至今仍缺乏公认标准，只能根据术前肝功能检查(包括血清胆红素检测、ICG清除试验等)及影像学(CT、MRI或三维重建)残肝体积预估进行评价[8, 9, 13]。2013版中华医学会HCCA诊疗指南建议，对于梗阻性黄疸的肝脏，预留残肝体积应不小于全肝40%[8]。除黄疸外，包括MSKCC分期等许多评估标准还将肝萎缩列入残肝功能及肿瘤可切除性的评价体系，虽然目前尚欠缺临床评价的通用标准，但一般认为一侧肝萎缩伴对侧段级肝管或门静脉受累提示肿瘤难以切除[2]。

3术前门静脉栓塞与胆道引流

术前评估完成后，如果发现预留功能性肝脏体积过小，估计不能满足术后代偿需求，可以进行术前门静脉栓塞(Portalveinembolization,PVE)。对拟切除侧肝叶的PVE可以使拟保留肝脏代偿性增生，进而减少术后肝衰竭风险[14, 15]。大量临床研究已证实PVE的可行性和有效性，仅对于实施PVE的时机和标准有少许分歧，2015年中国抗癌协会肝门部胆管癌规范化诊治指南建议，若预估残肝体积>50%则无需PVE；若残肝体积<50%但ICGR15>10%(吲哚氰蓝绿试验)或残肝体积<40%则需要行PVE[9]。

关于合并梗阻性黄疸的HCCA患者术前行胆道引流(PBD)的必要性、指征和方式选择一直存有大量争议[15, 16]。PBD的支持者认为，术前引流可以改善胆汁淤积、缓解胆管炎，增强肝脏储备功能，还可以在引流同时进行胆道造影，利于术前评估[17]。主要的相关证据为动物实验证实PBD对HCCA小鼠改善炎症状态、增强肝功能储备以及降低术后死亡率有着积极的作用[18]。但同时有许多早期临床实验结果显示，PBD并不能有效降低临床患者术后并发症和病死率，反而延长了住院时间、延缓了手术进程、提高了感染及肿瘤扩散的风险，因此反对者认为PBD并无必要[19-21]。然而需要指出的是，随着医学影像、内镜及手术技术的不断更新发展，上述临床实验的设计已滞后和脱离于现在的临床实际情况，比如前述研究几乎都纳入了大量未进行手术切除的姑息性治疗病例、引流的指征不统一、引流的方式时间以及终止标准均缺乏同质性，因而对于当下临床应用的参考性较差，有待更多的高质量相关研究解决这一争议。正因如此，虽然与临床研究结果相悖，许多临床医生仍选择在术前对梗阻性黄疸的HCCA患者进行胆道引流，然而进行引流的指征同样缺乏统一[22]。部分学者认为只要出现梗阻性黄疸即可进行PBD，中国抗癌协会2015版指南中也将血清胆红素作为评价PBD指征的唯一标准，而另一些学者则认为PBD的实施除黄疸外还应考虑其他因素[9, 22, 23]。有研究发现，PBD为不同残肝体积比例的患者带来的术后收益并不相同：当肝切除体积较小，残肝体积比例较大时，PBD不能带来预后的显著改善；反之当残肝体积比例较小时，PBD可以有效降低术后并发症及病死率[24]。因此，中华医学会2013版指南将血清胆红素>200μmol/L且残肝体积比<40%作为术前胆道引流的指征。除了引流指征，引流的方式选择同样存在争议[25]。引流方式大体可分为内引流(如内镜逆行胆管支架引流)和外引流，内引流由于存在胆道逆行感染的风险已被大多数学者摒弃[25]。外引流主要包括PTBD和ENBD，整体上看多数学者认为PTBD的引流成功率和适用性较高，但存在肿瘤种植转移的潜在风险；ENBD的操作相关风险相对较低，但部分情况下失败率较高[25]。有研究发现，ENBD的成功率和有效率与肿瘤的Bismuth-Corlette分型显著相关，III型和IV型患者的有效率明显较低，原因可能与内镜较难通过高度狭窄的肝管有关[26]。因此，部分临床医生选择优先尝试ENBD，如果失败再行PTBD，但同时包括AHPBA(美国肝胆胰协会)在内的许多学者建议优先选择PTBD[2]。

4手术切除与肝脏移植

手术是治愈肝门部胆管癌、使患者获得长期生存的唯一有效途径，在经过必需的术前评估及术前治疗后，手术治疗应尽快进行[11]。理想的HCCA手术治疗应包含两个目标：a. 对肿瘤组织的R0切除；b. 恢复胆肠连续性[11]。考虑到明显更好的生存预后，HCCA的R0切除现已获共识，但在手术切除范围方面仍存部分争议。分歧焦点主要包括以下几个方面：1、不包含肝切除的局部切除：对于进展局限的HCCA，一些学者认为可以选择不合并肝切除，切除范围包括整个肝外肝胆管、胆囊以及包含淋巴结在内的肝十二指肠韧带结缔组织，之后行胆肠吻合[27]。而另一些研究则表明如果不包含部分肝脏切除，这样的局部切除即使达到了R0标准，也难以获得长期生存获益，因此美国肝门部胆管癌专家共识2015版建议对任何类型的HCCA均应切除部分肝脏[28]。即使在支持局部切除的学者中，对适用此术式的指征也存争议，英国胆管癌诊治指南2012版以及中国抗癌协会指南2015版认为Bismuth-Corlette分型的I型和未侵犯尾状叶胆管的II型，在术中冰冻病理证实阴性切缘的情况下，均可考虑局部切除，而中华医学会指南2013版则认为局部切除仅对Bismuth-CorletteI型且高分化的情况适用[8, 9, 27]。2、尾状叶的切除：尾状叶在HCCA手术中具有重要地位，这主要与其胆管直接汇入肝门部胆管的解剖特性有关，HCCA因此易于沿胆管侵犯尾状叶。因此多数学者建议在HCCA手术中对尾状叶的切除持积极态度，中华医学会指南2013版建议对Bismuth-CorletteII型以上的所有HCCA都应切除尾状叶，而美国和日本2015版胆管癌诊治指南甚至建议对所有类型HCCA均切除尾状叶[8, 17, 28]。除解剖学理论依据外，多项临床研究报道的尾状叶联合切除后更高的根治切除率和五年生存率也支持这一观点[29]。但也有部分学者认为，尾页胆管最主要的汇入方式是进入左肝管，因此只有侵犯左肝管的HCCA才有常规切除尾状叶的必要，对于其他情况应在术中冰冻病理检查结果的帮助下再作决定，尤其是对于残肝体积较小而尾状叶较大的病例，术中切缘病理结果阴性的情况下保留尾状叶有益于改善术后预后[30]。3、血管结构重建：血管侵犯是HCCA手术治疗的不利因素，但不能成为手术禁忌症。对于血管切除重建的可行性评估参考前述，在确认可行后的血管切除重建的必要性问题上，绝大多数学者认为门静脉受侵后的切除重建可显著提高患者预后，应积极进行，但对于肝动脉受侵的处理则尚未达到共识[8, 9]。一些研究发现联合肝动脉切除并不能提高患者远期生存率，反而增加了术后并发症和病死率，这也许与肝动脉切除后吻合较为困难有关，许多病例在肝动脉切除后常常放弃重建，而这可能导致术后发生肝衰及感染的风险增加[31, 32]。同时也有研究表明切除肝动脉有利于改善患者预后，切除后重建成功率的差异可能是导致相关研究结论相反的原因之一[33]。由于研究结果的巨大差异，日本2015版指南认为切除肝动脉对患者的收益并不明确，因而不建议切除，中华医学会2013版指南建议仅当受累肝动脉成为R0切除的唯一障碍时才考虑切除，而中国抗癌协会2015版指南则认为当只有一侧肝动脉受累时选择切除后不重建不会明显提高术后风险，因此建议切除，当两侧受累且不得不进行重建时应慎重切除[8, 9, 17]。

肝移植是肿瘤切除以外另一可选的手术方式。早期指南对于Bismuth-CorletteIV型HCCA的推荐手术方式即为肝移植，但效果并不理想，短期(1-2年)复发率高达50%，五年生存率仅10～20%，这部分源于当时的肝移植指征较为宽松，部分病例临床分期较晚，大多存在血管、淋巴转移等情况[34]。由于肝源较少、费用较高，目前可供研究的肝移植临床数据有限，难以制定可获广泛共识的肝移植临床指征和具体治疗策略标准，但多数学者均认为应严格把握肝移植指征，在这一指导思想下，目前肝移植治疗HCCA的五年生存率已大幅提高，达到65～70%[34]。

5总 结

外科手术仍然是肝门部胆管癌最有效的治疗方式。随着医学技术与医疗理念的进步，HCCA的治疗目标已从曾经的争取更好的姑息治疗效果到如今争取更多的根治性治疗及更少的手术并发症。但现在HCCA的治疗形势仍然严峻，虽然在术前门静脉栓塞、手术争取R0切除等方面达到了广泛共识，但仍在部分问题存在意见分歧。总的来说，各国学者在科学研究及临床经验基础上提出的建议和指南均有其科学依据，随着医学技术的发展，这些方案的标准也可能发生改变，更完善的外科治疗标准有待更多高质量相关研究来确立。