直肠癌新辅助治疗现状及进展

付天天，贾鑑慧

中国医科大学/中国医科大学肿瘤医院（辽宁省肿瘤医院），辽宁沈阳 110000

结直肠癌（colorectalcancer，CRC）是消化道的常见恶性肿瘤之一[1]。据统计，直肠癌的发病率居世界第三位，中国直肠癌的发病率较高,患者日趋年轻化，并呈逐年快速上升态势，已严重危害人民群众的身体健康[2]。目前，直肠癌的治疗是基于根治性手术和放化疗为辅的综合治疗方案。但直肠癌前期症状常不明显，确诊时多已处于进展期，或病灶常伴有远处转移，术后复发率高等因素均直接限制了临床治疗的开展，使治疗失败的风险增加，因此迫切需要优化治疗方案。

近些年来，随着医疗技术的快速发展和医疗理念的升级更新，直肠癌新辅助治疗逐渐受到临床学者的重视。直肠癌的新辅助治疗可以有效提高直肠癌的局部控制率，肛门括约肌保留率和长期生存率，从而成为直肠癌精确治疗的首选。因此，该综述重点介绍了新辅助治疗直肠癌的应用现状和发展前景。

1 直肠癌新辅助治疗的概念、适应症及优缺点

1.1 直肠癌新辅助治疗的概念

新辅助治疗(neoadjuvant therapy)又称术前辅助治疗，目前主要包括新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy)、新辅助放疗(neoadjuvant radiotherapy)、新辅助放化疗(neoadjuvant chemoradiotherapy)三种疗法。

新辅助治疗的概念是在2007版美国国家癌症综合网指南（NCCN）中被首次提出，指的是在肿瘤患者手术治疗前，给予各种放、化疗手段缩小原发肿瘤，相对缩小手术范围，将不可切除的肿瘤病变转换为可切除的病变，从而提高手术的成功率。2011年NCCN直肠癌指南表明，术前同步放化疗加全直肠系膜切除术（TME）加全身化疗是首选的标准治疗方案。基于英国MRC CR07和德国 CAO/ARO/AIO-94[3-4]两个基础临床试验，术前新辅助治疗联合根治性手术被认为是治疗局部进展期直肠癌的金标准。 目前，美国NCCN指南推荐距肛小于12 cm、欧洲ESMO指南推荐距肛小于15 cm的局部进展期（术前分期为T3-4和/或 N+）直肠癌患者行术前新辅助治疗[5]。II期直肠癌和可切除的直肠癌肝转移患者是否需要新辅助治疗仍存在争议，需要进一步的证据。

1.2 新辅助治疗前评估

临床分期是重要的围手术期信息之一，是规范化临床治疗的前提条件，指导个体化治疗方案的开展。直肠癌的术前分期主要依靠MRI和直肠内镜超声检查。MRI肿瘤评价T3、T4期肿瘤更具优势，直肠内镜超声对T1，T2肿瘤分期准确性较好。 MRI和直肠内镜超声的综合运用可帮助明确诊断和术前分期，从而为行术前新辅助治疗提供有力的依据[6]。

1.3 新辅助治疗的优缺点

新辅助治疗优点：①新辅助治疗可以在一定程度上减轻肿瘤负荷，减少肿瘤与周围组织的粘连和肿瘤组织的反应性水肿。 从而使原发肿瘤和转移瘤缩小，降低肿瘤的临床分期，并将不能切除的肿瘤转变为可切除的等级[7]，使手术切除率增加，保留肛门括约肌率增加，局部和术后复发率降低[8-9]。②手术切除可刺激残留病灶致突变，对此，新辅助治疗可抑制此类增殖刺激，控制微小病变和亚临床病变，降低术后转移率，同时，可迅速改善盆腔肿瘤症状，逆转预防性造口[10]。③原发病灶在术后可出现血供改变、瘢痕等问题，术后放化疗效果不佳，而新辅助治疗则无此类问题[11]。缺点是新辅助治疗周期较长，手术前的等待时间较长，术前治疗费用较高，患者可能在治疗过程中错过手术时机。在某些情况下，术前分期不准确，一些早期患者（T1～T2）接受过度治疗。以及新辅助放化疗患者的手术并发症如吻合口瘘、切口并发症及肛门功能损伤等发生率明显高于直接手术的患者[12]。

2 新辅助放疗

2.1 长程放疗

目前，中国多采用长程放疗方案，术前长程放疗极少单独应用，大多采用长程放疗同步5-FU为基础的化疗。放疗方案包括单剂量1.8～2 Gy，1次/d，每周5次，总剂量为45～50.4 Gy，并在放疗结束后4～8周进行手术。术前长程放疗能提高患者的局控率，保肛率，提高pCR率[13]，因此，多数放疗中心首选长程放疗。对于不能耐受长程放疗和化疗的患者，可考虑进行短程放疗。

2.2 短程放疗

术前短程放疗（SCRT）受到瑞典等欧洲国家的普遍认可。常用的SCRT方案是单次剂量5 Gy，1次/d，连续5次，总剂量为25 Gy，放疗后1周进行手术。短程放疗的优点为：在实施过程中简单易行，较长程放疗的放疗周期短，降低了患者放疗费用，并使肿瘤远处转移的风险降低，更容易被患者和外科医生接受。但缺点也很明显：增加了术后并发症的风险，如伤口愈合不良和吻合口瘘；从放疗结束到手术的时间间隔太短，没有充分发挥放疗效果，导致患者肿瘤消退不足[14]。最近，研究热点为延长短程放疗和手术之间的间隔，并在此间隔期间添加新辅助化疗。

3 新辅助化疗

目前临床上常用的化疗药物有5-Fu、卡培他滨、奥沙利铂等。常用的新辅助化疗方案有5-Fu/CF方案、FOLFOX方案、XELOX方案和单药Xeloda等方案。

3.1 氟尿嘧啶与卡培他滨

临床上，进展期直肠癌的经典治疗方案是以氟尿嘧啶为基础的新辅助治疗。氟尿嘧啶是一种细胞周期特异性药物，主要抑制S期细胞。氟尿嘧啶首先在体内转化为5-氟-2-脱氧尿嘧啶核苷酸，后者抑制胸苷核苷酸合成酶，阻断脱氧尿苷核苷酸向脱氧胸苷核苷酸的转化，抑制DNA生物合成。此外，通过阻止尿嘧啶和乳清酸掺入RNA来实现RNA合成的抑制。卡培他滨是5-Fu的前体药，能够在体内代谢为5-Fu。有中心回顾性比较分析[15]在直肠癌术前新辅助治疗时应用持续泵入氟尿嘧啶或卡培他滨的不良反应和疗效，结果显示，局部控制率，pCR率，远处转移率和长期生存率的差异不显着。在肿瘤消退率方面，卡培他滨略优于氟尿嘧啶。2014年 NSABP R-04研究[16]表明在术前新辅助治疗采用静脉5-Fu的5年总生存率为79.9%，卡培他滨的5年总生存率为80.8%，结果也支持卡培他滨替代5-Fu。

3.2 氟尿嘧啶类联合奥沙利铂

奥沙利铂是第三代铂类药物，具有广谱的抗肿瘤活性，常用于晚期结直肠癌的临床治疗。来自加拿大和美国17个中心的II期临床试验[17]比较了新辅助化放疗至手术前期分别加2个周期，4个周期和6个周期的FOLFOX6方案 （奥沙利铂+亚叶酸+氟尿嘧啶）化疗，PCR率依次增加，表明使用奥沙利铂可以使直肠癌的新辅助治疗的疗效提高。Resende HM等[18]研究5-Fu基础上联用奥沙利铂化疗的疗效，结果表明，5-FU与奥沙利铂联合使用时，3～4级毒副作用的发生率更高，且对局部复发率，肛门括约肌保留率和术后并发症没有明显优势。从目前的研究和分析来看[19]，没有有效证据表明术前使用奥沙利铂可以提高患者的生存获益，反而会增加神经毒性的副作用。因此，不推荐奥沙利铂用于术前新辅助治疗。当然，值得注意的是，虽然联合奥沙利铂的治疗在短期疗效方面没有明显优势，如肿瘤降低率，局部复发率和肛门括约肌保留率，然而，添加奥沙利铂是为了控制远处转移并延长生存期，但这仍需要更长时间的随访来证明。

3.3 化疗联合靶向

在各种恶性肿瘤中，血管内皮生长因子（VEGF）可诱导血管生成，其调节的变化与肿瘤的发生发展密切相关。 因此VEGF过表达常提示预后不佳。贝伐单抗可以特异性阻断VEGF受体，从而干扰肿瘤滋养血管的生长[20-21]。Schrag等[22]报道了32例 II-III期低位直肠癌患者，他们在手术前接受了6个周期的FOLFOX方案 （奥沙利铂+氟尿嘧啶+钙亚叶酸钙）化疗，前4个周期联合贝伐珠单抗，后两个周期单独化疗，随后行TME手术，结果显示，除2例患者因心脏毒副作用转行新辅助放化疗，完成新辅助化疗的30例患者肿瘤均退缩，32例患者均达到R0切除。术后病理提示8例达到pCR(25%)，4年DFS为84%，局部复发率为0%。来自欧洲的多中心II期临床试验[23]报道了46例接受术前新辅助化疗的T3分期直肠癌患者的疗效。化疗方案包括奥沙利铂+卡培他滨联合贝伐单抗3个周期后加一个周期的奥沙利铂+卡培他滨。结果显示，术前化疗联合靶向治疗可获得与新辅助化放疗相当的PCR率和局部控制率。

4 直肠癌新辅助治疗敏感性的预测

放疗和化疗的敏感性可直接影响肿瘤的治疗效果，并非所有患有局部进展期结直肠癌患者都适合进行新辅助治疗。一些直肠癌患者对术前放疗和化疗的敏感性较差。因此，术前放疗和化疗可能导致疾病进展并延迟手术时机。研究表明[24-25]，T期，N期，肿瘤距肛缘的距离等临床因素均与新辅助治疗的疗效有关。 肿瘤生物标志物与放射敏感性敏感性之间也存在许多关系，需要进一步研究。

细胞增殖核抗原（Ki-67）是反映肿瘤细胞增殖活性的标志物[26]。Ki-67的表达越高，肿瘤细胞的增殖活性越高，侵袭性和恶性程度越高。相关研究表明[27]，Ki-67可以有效预测放疗和化疗的敏感性。一些学者的研究[28]表明Ki-67的表达越高表明对放化疗的敏感性越高。

P53是研究最广泛的肿瘤抑制基因，其表达与人类肿瘤最密切相关，在细胞周期调控，DNA合成抑制，受损DNA修复和细胞凋亡中起关键作用[29]。近年来，随着分子生物学理论及其技术的不断进步，已证实P53蛋白可对放射线引起的细胞凋亡进行调节。研究表明[30]，P53的高表达表明肿瘤的侵袭性和转移能力强，临床病理分期较晚，预后较差。

5 展望

综上所述，随着研究的进展和深入，局部进展期直肠癌新辅助治疗的临床研究已取得了一些进展。术前新辅助治疗结合TME手术仍然是目前的标准的治疗方案。在多学科综合治疗模式中，局部进展期直肠癌的治疗效果得到改善。在精准医疗日益发展的形势下，随着靶向药物的应用和免疫治疗药物的开发，更多关于直肠癌新辅助治疗的问题仍在探索中。