冠状动脉疾病绿色介入治疗的研究进展

姜文兵 朱宁 杨向军

冠心病介入治疗在经历了3个主要的发展阶段之后，绿色介入成为未来主要的发展方向已成为共识。绿色介入主要包括了可吸收药物洗脱支架（BVS）以及药物涂层球囊（DCB）。虽然目前的研究证据并不十分充足，且BVS存在诸如靶病变失败率较高以及支架内血栓较多的问题，但仍然具有光明的应用前景。今后随着新材料的应用，将进一步改进BVS和DCB的性能，从而使BVS、DCB更广泛地应用，造福更多冠状动脉疾病患者。本研究重点讨论BVS以及DCB在冠心病治疗中的应用，现综述如下。

1 当前冠状动脉器械治疗治疗的局限

Gruntzig等率先开发了经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA），但受限于血管的弹性回缩以及阻塞性重构。之后金属裸支架（BMS）的出现极大地改善了再狭窄的发生率，但在一些人群中再狭窄发生率仍然高达10%～20%[1]。此后药物洗脱支架（DES）的应用促使冠状动脉再狭窄的发生率降低至5%～10%[2]。可惜的是，这些仅仅是临床研究中获得的数据。在以复杂冠状动脉病变为背景的真实世界中，再狭窄的发生率可高达18.9%，尤其是在支架植入1年后最可能发生[3]。

DES的涂层为紫杉醇或依维莫司等，主要作用是抗平滑肌细胞增值和迁移，从而稳定平滑肌细胞的活跃状态，减少血管重构。然而，永久性支架的存在始终是导致冠状动脉内皮化的延迟或不完全的刺激因素。血管损伤持续不断地刺激平滑肌细胞增值迁移，阻碍抗增殖药物发挥疗效，同时导致冠状动脉内血栓形成，最终发生晚期支架内再狭窄。

2 新型介入器械的发展

针对目前作为标准冠状动脉疾病介入治疗的DES的局限性，BVS和DCB相继问世。BVS和DCB可被看作是“无残留的”绿色介入器械，必将对冠心病介入治疗产生深远的意义。

2.1 可吸收BVS支架 以下从BVS临床研究及BVS注册研究展开探讨。

2.1.1 BVS临床研究 目前市场上雅培公司的可吸收BVS支架较为理想。该支架也是目前研究和应用最多的可降解支架，2011年已经通过CE认证在欧洲上市，2016通过美国食品药品管理局（FDA）批准在美国上市，目前全球上市已超过100个国家。ABSORB Cohort A试验虽然由于纳入病例较少而难以取得结论性的证据，但仍然说明了BVS能够恢复内皮依赖性血管舒缩功能[4]。在ABSORB Cohort B试验中，BVS在植入12个月后能够应对乙酰胆碱或甲麦角新碱处理时恢复血管的舒缩功能[5]。两项试验共同说明，在BVS植入12及24个月后，血管反应性的恢复与重吸收的程度呈正相关，同时血管的舒缩功能与斑块的成分以及内皮功能密切相关[6]。ABSORBⅡ试验主要研究原发冠状动脉病变，与依维莫司洗脱支架（EES）相比，BVS可减少1年内首发或加重的心绞痛，但器械相关的终点差异无统计学意义[7]。ABSORB China试验和ABSORB Japan试验在亚洲人群中证实了BVS的安全性和有效性不劣于EES[8-9]。ORBⅢ试验则证明了BVS在处理稳定性或非稳定性心绞痛的时1年靶病变失败的主要终点不劣于EES组。两组在心源性死亡（0.6%比0.1%，P＝0.29），靶血管导致的心肌梗死（6.0%比4.6%，P＝0.18）、缺血导致的靶病变血运重建方面（3.0%比2.5%，P＝0.50）差异无统计学意义[10]。在处理ST段抬高的心肌梗死时，ABSORBSTEMI TROFIⅡ试验显示短期的血管修复BVS优于EES[11]。最近ABSORBⅡtrial中3年的随访结果显示，与EES组比较，BVS组血管舒缩功能的恢复虽然更好，但两组差异无统计学意义（0.047mm 比 0.056mm；P＝0.49），同时BVS组晚期管腔丢失却更大（0.37mm vs 0.25mm；P＝0.78）[12]。

2.1.2 BVS注册研究 一些其他注册研究更多地展现了在真实世界的表现，虽然谨慎解释结果是必要的，但是这些研究仍然较纳入性的临床试验提供了更广泛人群的数据。PESTO注册研究采用了通常较少使用的血栓作为临床终点。结果表明，BVS血栓发生率较高，但这需要设计特别的研究予以证实[13]Ghost-EU研究表明靶病变的失败率为2.2%（30d），4.4%（6个月），但血栓的发生率不容忽视[14]。ASSURE研究表明，BVS安全有效，主要心血管不良事件（MACE）仅为 5%[15]。

评估BVS在急性冠脉综合征患者的ISAR-ABSORB研究表明，在德国两家医学中心接受经皮冠状动脉介入治疗的患者1年时靶病变的血运重建率为13.1%[16]。同样，ABSORB Extend研究也表明了BVS具有较高的安全性，MACE发生率为4.3%[17]。PolishNational注册研究也表明，BVS和DES在MACE发生率上差异无统计学意义[18]。BVS在ST段抬高的心肌梗死（STEMI）也有较多证据。BVS-STEMI研究表明30d随访靶病变失败率为0%，也无靶血管血运重建[19]。EXAMINATION研究表明，BVS在心源性死亡、心肌梗死等复合终点事件上与DES无差异，但早期支架内血栓发生率较高[20]。此外，BVS在慢性完全阻塞性病变中也积累了一些数据。2015年的一项研究表明使用BVS血管再通率达到92%，在11个月时血运重建率为4.3%[21]。

2.2 DCB在治疗各类冠状动脉病变中的应用 DCB提供了一种非支架的抗增殖药物运输方法，较DES更有理论优势。DCB能够输送抗增殖药物，但不能缓解管腔狭窄。因此在应用DCB前，病变冠状动脉需进行标准的球囊血管成形术。术者可在充分的准备后，通过延长的球囊扩张时间（30～60s）使药物得到传递。与DES相比，DCB的优势主要表现在能够提供更大的接触表面，药物更均匀地扩散。DCB还能促进正常血管解剖与功能的早期修复。目前DCB在治疗支架内再狭窄方面取得了不错的效果，并且得到了欧洲心脏病学会指南的Ⅱa类的推荐。以下DCB治疗各类冠状动脉病变的研究所获得的一些证据。

2.2.1 DCB+传统药物洗脱支架 应用DCB行血管成形术后+裸金属支架（BMS）在提供药物输送的同时可使血管快速恢复，对于不适合DES的患者还可以克服球囊血管成形术急性机械性的并发症，减少双联抗血小板的时间。PERfECT试验提示，紫杉醇-碘普罗胺涂层的DCB联合BMS可以改善造影显示的预后，但是没有设置DES组作对照。DEB-AMI研究入组了STEMI的患者，结果提示DCB+BMS并不优于BMS组[22-23]。

2.2.2 单独使用DCB的治疗 鉴于BCD+BMS的策略并未取得很好的疗效，有研究者又尝试了单纯DCB研究。在一项48例未经治疗的冠状动脉夹层应用DCB处理后的研究中，造影显示6个月后93.8%患者冠状动脉完全恢复，但MACE与对照组比较差异无统计学意义[24]。

2.2.3 DCB在小血管病变中的应用 PICCOLETO纳入了血管直径＜2.75mm原发病变患者57例，结果显示DES组直径狭窄率高于DCB组[25]。另外一项大型的研究表明，急性冠脉综合征原发病变的患者中DCB组仅有6%需要BMS植入，3.6%需要血运重建，且无一例心脏死亡事件患者[26]。

2.2.4 DCB在不限定冠状动脉病变中的应用ValentinesⅡ研究是一项不限于小血管或者分叉病变患者的DCB研究。在101例患者中需要BMS植入的有11.9%，平均7.5个月的随访显示MACE的发生率为8.7%，全因死亡率为1%，心肌梗死率为1%，靶病变血运重建率为2.9%。35例患者6个月的随访发现，晚期管腔丢失为（0.38±0.39）mm。该研究提示DCB完全可用应用于不适宜DES的患者[27]。

2.2.5 DCB在分叉病变中的应用 Bifurcation试验比较了DES+标准的血管成形术，DCB+BMS以及BMS+标准的血管成形术，结果表明DCB预处理6个月的晚期管腔丢失并不优于BMS+标准的血管成形术组[28]。同样的BABILON试验也提示DCB+BMS组晚期管腔丢失和MACE发生率均更高（15.4%比3.6%；P＝0.045，17.3% 比 7.1%；P＝0.105）[29]。

2.2.6 DCB在糖尿病患者中的应用 在一项9个月比较DCB+BMS与DES在糖尿病患者原发冠状动脉病变研究中，两组患者无论晚期管腔丢失还是MACE的发生率差异均无统计学意义。Argentinian注册研究也表明，DCB+BMS组与DES组在血管造影显示的预后和MACE的发生率上差异均无统计学意义[30-31]。

2.2.7 DCB在慢性完全闭塞病变中的应用 PEPCAD-CTO试验是一项对慢性完全闭塞病变的患者应用DCB+BMS与DES的疗效比较的研究，结果显示两组临床和血管造影显示的再狭窄率上差异无统计学意义（27.7%vs20.8%，P＝0.44），同样两组 6个月双联抗血小板后支架内血栓发生率差异无统计学意义（14.6%vs 18.8%，P＝0.58）[32]。

3 小结与展望

支架内再狭窄目前仍然是冠心病介入治疗的一大挑战。随着BVS和DCB的出现，这个长久困扰冠心病介入治疗的难题有望得到彻底解决。对于BVS的研究目前已经积累了相当的证据，但是仍需要在更多不同类型以及复杂的冠状动脉病变中研究的数据。所以还需进一步开发支架的高分子材料，使得支架的拥有更优良的性能，减少靶病变的失败率以及支架内血栓的形成。对于DCB的研究来说，我们已经看到DCB在行标准的血管成形术后单纯处理各类冠状动脉病变已经有了相当不错的证据支持，DCB+BMS的策略往往效果不佳，所以更多大型的随机对照研究应该着眼于标准的血管成形术加单纯的DCB治疗。至于这两者的孰优孰劣在未来也需要更多循证医学的证据。

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