前列腺癌根治术相关内分泌治疗

双卫兵 夏漫城

在全球范围内，前列腺癌发病率和死亡率较高，且不同区域间的发病率差异较大[1-3]。在中国，前列腺癌发病率和死亡率呈逐年上升趋势，在男性常见癌症中分别居第7位和第10位[4]。前列腺癌的肿瘤异质性很高、病情演变复杂[5-6]，已成为医疗工作者面临的难点和研究的热点。前列腺癌在疾病初期往往是非转移性的，采用的主要治疗手段包括根治性前列腺切除术(radical prostatectomy, RP)和根治性放射治疗(radiotherapy, RT)等。但是临床上有时可能会低估患者临床分期，故而RP手术后存在切缘阳性，增加了生化复发率并降低了患者生存率，需要结合相关内分泌治疗作为辅助，以期获得更好的疗效。雄激素可促进正常前列腺组织和前列腺癌细胞的生长，内分泌治疗的原理为阻断睾酮生成和发挥作用的任一阶段，进而达到去除雄激素和抑制雄激素活性的目的[7]，从而抑制肿瘤细胞的生长。根据所采用内分泌治疗的阶段不同，可分为根治术前新辅助内分泌治疗(neoadjuvant hormone therapy, NHT)、根治术后辅助内分泌治疗(adjuvant hormone therapy, AHT)和生化复发后的挽救性内分泌治疗。

一、NHT

NHT是指在RP前，对前列腺癌患者进行一定时间的内分泌治疗，以期缩小肿瘤体积、降低临床分期、降低前列腺切缘肿瘤阳性率，进而提高生存率的方法[8-11]。在RP前进行NHT，其适用人群、治疗时间和获益情况这三个关键问题值得注意。

1.NHT适用人群：目前普遍认为NHT适合于T2、T3a期患者的治疗，但也有文献报道NHT用于包括T1～T4期甚至有远处转移的中低危及高危患者的治疗[12-13]。高危前列腺癌的定义尚未达成共识，目前使用较多的定义为临床分期≥T2c，初始PSA水平≥20 ng/ml和(或)活检Gleason评分≥8分的前列腺癌[14-15]。

2.NHT治疗时间：目前大多数NHT的时间为3～9个月。Kumar等[12]研究表明6～8个月雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy, ADT)较3个月ADT可显著降低切缘阳性率及疾病复发率，其中疾病复发率可降低26%。更长的NHT时间是否获益，目前还缺乏文献报道。

3.NHT获益情况：有研究发现，对于局限期或局部晚期前列腺癌患者术前NHT可显著降低切缘阳性和淋巴结侵犯、减少局部复发率和降低病理分期，但并未改善无病生存期和总生存期(overall survival, OS)。NHT可使部分初始不可以手术治疗的高危或局部晚期前列腺癌患者转化为可手术，且OS与初始可手术患者相当[12-13,16-19]。

Berglund等[20]对62例局部晚期前列腺癌患者的研究显示，这些原先不可以手术的前列腺癌患者经过4个月NHT后，98%的患者直肠指诊检查肿瘤客观缩小；55%的患者PSA降至不可测(<0.1 ng/ml)；90%的患者转化为可以切除，术后病理显示切缘阳性率为26%、淋巴结侵犯为18%。通过随访发现，10年无进展生存率为40%，10年总体生存率为68%。

Hajili等[21]研究显示，NHT前不可手术的高危前列腺癌患者平均PSA为66.06 ng/ml，在NHT后平均PSA为2.42 ng/ml；手术切缘阳性患者比例降至39.6%，淋巴结阳性患者比例降至32.7%；OS的中位时间为10年。

目前RP前行NHT仍存在争议，尽管术前NHT有降低切缘阳性等益处，但因其并未改善无病生存期和OS[12-13,16-19]。因此，最新版欧洲泌尿外科指南(2017版)[22]并不建议在临床实践中对前列腺癌术前采用NHT。

二、AHT

AHT是指RP或RT后，再辅以内分泌治疗，其目的是减少切缘残余病灶、残余的阳性淋巴结和微小转移灶的数目，提高长期存活率[23]。RP后AHT需要关注的问题包括适用人群、进行AHT最佳时机的选择及治疗时程的确定。

1.AHT适用人群：①RP后病理切缘阳性者；②RP后病理淋巴结阳性者(pN+)；③术后病理证实为T3期或病理分期≤T2期但伴高危因素患者(Gleason评分>7分或PSA>20 ng/ml)[24]。

2.AHT最佳时机：AHT已被证实可有效改善转移性前列腺癌患者的生活质量，但在手术治疗后AHT的最佳时机的确定方面尚未达成共识。有研究主张RP或RT后即刻开始AHT[11]。与出现临床复发后再进行的延迟AHT比较，根治术后即刻AHT可显著提高pN1患者生存期[11]；可改善高危pN0患者无进展生存期和疾病特异性生存期[24]；可降低高危局限期或局部晚期前列腺癌患者的生化复发率，对控制该疾病的进一步发展甚至术后的转移有重要意义[25]。

可见，无论pN1或高危pN0前列腺癌患者，即刻AHT较延迟AHT在改善患者生存结局方面都存在优势。

3.AHT治疗时程：目前，对于AHT治疗的时间还没有达成共识。尽管AHT会提高患者生存率，但也存在患者骨密度损失、勃起功能障碍、潮热、心血管疾病风险增加等一系列问题[26]，因此，确定合适的AHT治疗时间显得非常重要。两项大规模的随机对照试验[27-28]提示，与6个月的AHT相比，较长的AHT(2～3年)可能有助于改善高危患者的预后；Tsurumaki等[29]也发现对pT3N0前列腺癌患者长期AHT(≥5年)有较好的生存获益。有研究显示，AHT治疗的时间可以从36个月安全地减少到18个月[30]。

三、挽救性内分泌治疗

挽救性内分泌治疗是在RP后生化复发后采取的内分泌治疗措施。对于RP后生化复发的定义目前尚不统一。欧洲泌尿外科学分会将RP后生化复发定义为：术后血清PSA连续两次>0.2 ng/ml，且呈升高趋势[31]；美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)发布的前列腺癌指南将RP后生化复发定义为:术后PSA未降至不可测水平或术后PSA降至不可测水平后，PSA连续可测且连续两次或两次以上升高[32]。生化复发后的挽救性内分泌治疗需要关注的问题包括进行治疗的最佳时机、治疗方案等。

1.最佳时机：对于前列腺癌根治术后的生化复发患者，需要评估是局部复发、区域淋巴结转移还是有远处转移，以便选择合适的治疗方式。评估时需要考虑的因素有术后PSA升高的时间、PSA倍增时间、组织病理分期和切除标本的Gleason评分[24]。RP后出现生化复发时，即刻ADT较延迟ADT可改善OS。Duchesne等[33]的研究显示，即刻ADT治疗组5年总体生存率为91.2%，而延迟ADT治疗组为86.4%。提示RP后出现生化复发时即刻ADT较延迟ADT可改善OS。Mydin等[34]的研究也表明对NHT联合RT后出现生化复发的患者，早期进行挽救性内分泌治疗可改善其生存率。

2.治疗方案：Shipley等[35]的研究结果显示，即刻挽救性RT联合2年的比卡鲁胺治疗，可改善RP后生化复发患者的OS，并可使前列腺癌死亡风险降低51%、使转移风险降低37%。因此，生化复发后的挽救性内分泌治疗可在联合RT的基础上进行。此外，一些新型抗雄激素药物，如阿比特龙(Abiraterone acetate)[36]、恩杂鲁胺(Enzalutamide)[37]等也可应用于挽救性内分泌治疗，并常与泼尼松联合使用。目前其疗效尚待进一步观察。

综上所述，RP相关的内分泌治疗对患者生存时间有很大获益，NHT可将部分高危或局部晚期不可手术患者转化为可手术状态，可降低前列腺癌患者的切缘阳性率，且6～8个月治疗较3个月更显著降低切缘阳性率，其OS与可手术者相当；即刻AHT可改善pN1患者和高危pN0患者的OS；根治术后生化复发患者挽救性内分泌治疗联合RT也可改善OS。由于前列腺癌肿瘤异质性很高，每位患者状况又不尽相同，RP相关内分泌治疗仍需要更多研究去探索和总结。