非肌层浸润性膀胱癌手术治疗现状

矫宾宾 张萌 李荣强 张冠

在我国，膀胱癌是最常见的泌尿系肿瘤之一。我国膀胱癌的总发病率为7.68/105，死亡率为1.99/105，男女人群的发病率有较大差异，其发病比例约为3∶1[1-2]。根据欧洲癌症治疗研究组织的数据显示，75%以上的膀胱癌患者为非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC)。NMIBC行经尿道电切术后1年复发的可能性为15%～61%，少于17%的患者有肌层浸润进展；术后5年，复发的可能性为31%～78%，肌层浸润进展提高到了45%[3]。针对NMIBC的高复发率及高危进展风险，对其进行密切监测及治疗管理显得尤为重要。经尿道膀胱肿瘤切除术(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)结合术后膀胱灌注治疗是目前NMIBC的主要治疗方式。近年来，对于NMIBC的手术治疗取得了突破性进展，本文就NMIBC的手术治疗现状进行综述。

一、TURBT

内镜下膀胱肿瘤切除术在1910年被首次提及，白光下TURBT在膀胱癌的诊断、切除、局部分期等方面发挥着重要作用。膀胱肿瘤的确切病理分期、分级均需借助首次TURBT后的病理获得，同时经过多年的发展，TURBT已经是NMIBC的经典治疗方式。它既是NMIBC的重要诊断方法，也是主要的治疗手段。从手术方式上看，该术式创伤较小，既保留了膀胱，也较少造成腹壁种植转移，患者恢复较快[4]。随着对膀胱癌临床诊治水平的提高及相应手术技术的进展，TURBT不足之处也逐渐显露：该术式对手术操作技术要求较高，所获病理标本质量较低，术中发生出血、膀胱穿孔、诱发闭孔神经反射等的风险与其他术式相比相对较高。

近年来，相对于传统的单极电切术，双极等离子电切术逐渐在临床崭露头角，临床疗效显著，受到临床医生的青睐。双极等离子电切术主要有以下特点：①通过工作电极激发盐水形成等离子体对组织进行切割和凝固，相对于单极电切回路经过人体，双极等离子电切电流仅在局部形成回路，最大限度地减少了能量的损耗[5]。②传统电切中多使用甘氨酸灌洗液，增加了电切综合征发生的风险，而双极等离子电切术使用生理盐水作为灌洗液，很大程度上降低了电切综合征的风险[6]。③双极等离子电切术产生的能量主要以热能的形式散发，有助于凝血，止血效果较好[7-9]。对于双极等离子电切与传统电切术在术后复发率方面的比较，在Song等[6]的研究中，单极组纳入51例患者，双极组56例患者，术后随访2年，肿瘤复发率分别为45.1%(23/51)、37.5%(21/56)，两者之间无明显统计学差异。Del等[8]的研究中，纳入132例患者，初次电切后，肿瘤中位复发时间在双极组和单极组分别为12.4和11.9个月，两者无明显统计学差异。

二、二次电切术

NMIBC术后容易复发，多病灶的Ta～T1期高级别尿路上皮细胞癌患者有较高的复发率(术后1年的复发率为40%)和肌层进展风险(术后1年的进展风险为5%)[10]。临床研究发现，NMIBC患者TURBT术后复发与首次电切时肿瘤切除不彻底致使肿瘤残存有关[11]。1991年，德国学者首次对TURBT术后8～14 d的患者行二次电切术，发现50%的患者存在肿瘤残留[12]。Kolozsy等[13]及Zurkirchen等[14]的研究发现Ta期肿瘤残留率为27%～72%，而T1期则高达36.2%～78.0%。

近年来提出二次电切的概念：首次电切术后2～6周内再次进行电切术。EAU推荐二次电切在以下情况下可选择：①不完全切除，如：在初次电切中切除组织无肌肉组织(除外原位癌及低级别Ta)；②所有T1期肿物；③所有高级别肿物(除外原发原位癌)[15]。

研究发现，与传统TURBT相比，二次电切可发现初次电切术后残余肿瘤[16-18]，提供更准确的病理分期(尤其对初次电切标本不含肌肉组织的患者)[19-21]。对于术后复发方面，不同的研究有不同的结果。Grimm等[22]的研究中，未行二次电切术的患者36例，第1、2、3年的复发率分别为21%、57%和61%；行二次电切的患者78例，第1、2、3年的复发率分别为18%、29%和32%，两者之间存在明显统计学差异，二次电切明显降低了肿瘤的复发率。国内李成龙等[23]的研究中，对T1G3期膀胱肿瘤行二次电切，23例(观察组)患者随访10～18个月，平均13个月，有4例(17%)肿瘤复发；对照组(未行二次电切)有19例(52%)肿瘤复发，两者差异具有统计学意义。而且，Sfakianos等[24]的研究指出二次电切可提高对BCG的反应。通过对二次电切的临床实践，我们发现影响二次电切阳性率的因素主要包括肿瘤的大小、数目、侵犯的深度、肿瘤的分级及分化、两次电切的时间间隔，以及既往是否有肿瘤复发病史和手术[25]。对于再次电切时机，首次TURBT术后间隔时间过长会影响后期灌注化疗，而间隔时间过短又因膀胱内黏膜炎性水肿等反应易与肿瘤病变混淆而影响术者判断[26]。我国国内专家共识推荐术后2～6周进行二次电切。随着膀胱癌经尿道手术的临床进展，二次电切术已成为临床诊治NMIBC的重要手段。

三、膀胱肿物整体切除术

常规TURBT是将肿瘤切成碎块，此术式往往容易导致肿瘤在膀胱腔内扩散，容易导致细胞种植。高质量的切除标本及准确的组织学诊断是NMIBC治疗与管理的关键。传统TURBT所获标本很多情况下并不含有肿瘤的基底及肌层，加上肿瘤的零碎切除以及所切组织碳化，致所获组织的质量不高。低质量的组织标本通常难以达到肿瘤的精准病理分期，术后近远期复发率较高。鉴于此，膀胱肿瘤整体切除术应运而生，此术式，经尿道从肿瘤周围正常组织开始逐步整块剜除肿瘤及其基底部膀胱壁全层组织，以有效降低肿瘤细胞的播散和种植机会。多位学者研究证实，与TURBT相比，经尿道膀胱肿瘤激光整块切除术不仅在术中并发症(闭孔神经反射、膀胱穿孔、出血等)的发生，而且在术后膀胱冲洗时间、导尿管留置时间、平均住院时间等方面也具有优势[26-28]。且该术式能提供较为充足的病理标本，最大程度上切除肿瘤及其黏膜层、黏膜下层、肌层的立体层次，从而提高了病理诊断的准确性[29]。在复发率方面，Wu等[28]的Meta分析中，纳入6篇文献比较随访24个月的肿瘤复发率，与传统电切相比，膀胱肿物整体切除术术后2年的肿瘤复发率较低，两者存在明显统计学差异。Xu等[27]的研究中，随访12～24个月，传统电切组44例中有12例复发，膀胱肿物整体切除术组26例中有4例复发，两者之间无明显统计学差异。

四、激光切除

随着微创治疗技术的兴起，激光在NMIBC的治疗方面逐步应用并不断完善。传统TURBT治疗NMIBC可因回路电流引发闭孔神经反射、膀胱穿孔等并发症。激光切除不产生回路电流，因此有效降低了闭孔神经反射风险，也降低了膀胱穿孔发生率[30]。除此以外，激光的优势还有：①其传导光纤柔韧性较强，对于直视下难以触及的肿瘤如侧壁和顶壁等部位的肿瘤，可予以精准切除，由此可减小术中盲区，从而降低肿瘤残余的可能。②激光组织凝固效应确切，术中止血效果良好[31]。③激光手术术野更加清晰，可缩短手术时间，提高肿瘤切除率，而且可降低因视野不清导致对膀胱组织造成损伤的风险，减少尿管留置时间及住院时间[30]。④更加经济，相对于TURBT，有研究报道指出激光治疗能减少28%的治疗费[32]。目前，在临床上常用的激光技术有绿激光、铥激光、钬激光等。钬激光在切除膀胱肿瘤的实际临床应用最为广泛。钬激光是一种波长为2 100 nm的脉冲式固态激光，产生的热量可被浅表组织高效吸收，组织穿透深度较浅，不易引起膀胱穿孔或闭孔神经反射。钬激光的另一优势在于其切除肿瘤时，不接触、不压迫肿瘤，明显降低了肿瘤细胞种植或经淋巴系统扩散的风险，对于预防早期复发及转移具有重要作用。激光技术较早在泌尿外科领域开展，并取得了良好的治疗效果，在治疗NMIBC方面应用前景广阔。

五、荧光膀胱镜及窄谱光成像膀胱镜

白光膀胱镜检在1800年被首次介绍，虽然经过不断的改进，但白光膀胱镜仍有明显的缺陷。首先，白光不能提供肿瘤的分级及浸透的深度；其次，虽然白光可识别大于0.5 cm 的乳头状瘤，但是对于更小的或是较为平坦的实体瘤，白光识别有所难度。白光对于原位癌的识别率为58%～68%[33-34]。对于原位癌的错误识别可能导致错误的治疗方式，最终可能导致疾病的进展或是转移[35]。

荧光膀胱镜可提供膀胱壁的荧光图像。在行膀胱镜检查之前，经膀胱灌注入光敏剂，泌尿道上皮细胞均会吸收这种试剂，然而这种试剂会在肿瘤细胞中过度积累。在蓝光(波长为380～480 nm)照射下，肿瘤细胞会呈现典型的红色荧光，与健康上皮细胞在蓝光下形成的蓝色背景有鲜明的对比。临床文献指出，以5-ALA为光敏剂的荧光膀胱镜技术能够提高膀胱癌的检出率，包括残余肿瘤及原位癌[36-37]。与白光膀胱镜下行膀胱肿瘤电切术对比，荧光膀胱镜下肿瘤切除术可提高患者的无瘤生存率[38]，减少肿瘤的复发[36,39]。近年来，对荧光膀胱镜的临床应用也出现了争议。首先是光敏剂的选择，现在常用的光敏剂主要有5-ALA、HAL。光敏剂的应用过程中可能出现光敏性皮炎。其次，荧光膀胱镜诊断膀胱癌假阳性结果导致特异性不高，假阳性可能与正常增生的尿道上皮、炎性组织、鳞状上皮化生、术后肉芽组织增生等有关，其次，荧光染色膀胱镜检操作时膀胱黏膜未能充分展开，正常的膀胱皱折在荧光膀胱镜下可出现假阳性[40]。假阳性的出现可能导致患者接受不必要的治疗，给患者造成额外的痛苦。由于光动力学在膀胱癌治疗方面起步较早，目前临床应用的研究也比较广泛。随着新型光敏剂的开发，毒副作用的减少及荧光显示时间的延长，使得荧光膀胱镜在对肿瘤的诊断或辅助手术方面有了较好的发展前景。

对于膀胱肿瘤的诊疗，白光膀胱镜下经尿道膀胱肿瘤电切是治疗NMIBC的首选方法。手术过程中，术者往往依据经验切除肉眼所见的肿瘤和肿瘤周围组织。在肉眼观察下，术者不易发现非乳头样癌及原位癌，而且肿瘤累及的真实范围无法被有效识别，易致使肿瘤切除范围不够而造成膀胱肿瘤残留和复发[41]。随着医疗设备的改进及医疗技术的提高，窄带成像膀胱镜应运而生，窄带成像技术(NBI)利用特殊的滤光器对白光进行过滤，可将普通白光过滤成窄带的蓝光和绿光，波长分别为415 nm和540 nm，此波长与血红蛋白吸收峰一致，穿透黏膜表层后即能被血红蛋白大量吸收。由于尿路上皮肿瘤是血管源性的，所以可清晰显示黏膜表层毛细血管。NBI技术可使异常的黏膜和黏膜下血管可视化，提高了肿瘤血管病变和正常组织之间的视觉对比，易于术者区分肿瘤组织与正常组织边界。与传统白光镜相比，NBI技术辅助下膀胱肿瘤电切术可提高膀胱肿瘤的检出率，降低肿瘤残存率[42-44]，并且有效降低了膀胱肿瘤的复发率[45-46]。相对于荧光膀胱镜在术前需进行膀胱灌注染色、行过敏反应试验以及光敏剂比较昂贵，不易普及等方面的不足，NBI技术运用高清摄像系统，图像清晰细致，而且操作比较简单，学习曲线较短，不需要术前做特殊准备，无须额外增加成本[41]。NBI在膀胱肿瘤诊断中具有较强优势,有待进一步推广。

六、水刀在膀胱肿瘤切除术中的应用

传统TURBT受到电切袢宽度及切除方式的限制，对于较大的肿瘤难以整块切除，导致所获标本质量较低，此外，电切时可对标本边缘造成热损伤，破坏组织形态结构。这些因素均对病理分期的影响较大。

水刀是一种新型的手术分离切割设备，在高压水束的作用下，使人体组织膨胀疏松容易分离，而血管、胆管、淋巴管及神经等则可以被保留。因此可通过调节水压及水速，可选择性地解剖人体组织，而不造成额外损伤[47]。其优势在于：①具有高度的组织选择性；②无热损伤；③出血少[48]。

国内宋晓东等[47]利用水刀治疗膀胱癌等泌尿系疾病的临床体会：膀胱黏膜下注水人为制造组织水肿，使得局部膀胱壁的层次结构更加清晰，较容易分离黏膜下层与肌层的间隙，术中容易把握切除深度及减少了电外科设备的应用，从而降低了膀胱穿孔及闭孔神经反射等并发症的风险。Nagele等[49]的研究中纳入5例患者行水刀辅助膀胱肿瘤整体切除术，术后无明显并发症。Fritsche等[50]的研究指出，所纳入17例患者行水刀辅助膀胱肿瘤整体切除术，术后无明显并发症，术后随访4～14个月，肿瘤复发率为23.5%(4/17)，相对于传统电切术，其术后并发症较少，术后肿瘤复发率低，但因所纳入样本量少，仍需大样本高质量的临床研究来进一步证实其疗效。

综上所述，随着医疗技术的发展，NMIBC的手术治疗逐渐向更加微创、高效、提高检出率、降低复发率方向发展。TURBT是经典的治疗方法；二次电切术、膀胱肿物整体切除、激光技术在切除肿物方面的应用降低了复发率；荧光膀胱镜和NBI辅助下电切术提高了膀胱镜下膀胱癌的检出率，降低了复发率，为后续治疗提供保障；水刀的应用为肿物的切除开辟了新的方向。随着大量学者不断深入研究及临床诊治水平的不断提高，对于NMIBC的诊疗方案将更加完善。