3D-ASL在缺血性脑梗死中的研究进展

陈雏阳，刘 芬，方向军

脑梗死发病率逐年升高，具有很高的致死致残率，一旦发病，准确定义疾病所处的时期、抢救缺血半暗带、争取责任血管的再通以及建立良好的侧枝循环是治疗的关键。MRI具有较高的软组织分辨力，在脑梗死中的应用中较其它影像学方法更具优势。DWI是目前唯一能够无创性检测活体组织内水分子扩散运动的MRI功能成像技术，能够早期发现病变，但不能显示脑血流灌注异常；DSC-PWI能够检测出脑血流灌注的异常，但因依赖血脑屏障的完整性、需要注入对比剂、磁敏感伪影干扰大等诸多因素使其应用受到了一定限制；动脉自旋标记技术(arterialspinlabeling，ASL)由Detre等[2]在1992年首次提出，相比于传统的灌注成像，采用动脉血中的水分子作为内源性示踪剂，不依赖血脑屏障，可以真实地反映血流灌注状态；无创、安全、可重复性强；3D-ASL是在传统ASL的基础上，采用三维容积式扫描，能有效克服平面回波成像(EchoPlanarImaging,EPI)所带来的运动伪影和磁敏感伪影，较常规ASL应用范围更广，定位更精确，信噪比更高[3]。目前主要应用在颅内肿瘤[4-5]、脑血管疾病[6]、脑功能病变[7]等领域；现主要对3D-ASL在缺血性脑梗死中的研究现状予以综述。

1在缺血性脑梗死诊断中的优势

急性缺血性脑梗死的发生发展大致分为三个时期，第一期是局部血液动力学状态的改变，众所周知，脑血流灌注压在一定范围内波动时，脑血管可以通过自动调节功能维持局部脑血流量的正常稳定，脑血管这种通过局部代偿性舒张或收缩以维持局部脑血流量相对稳定的能力称为脑循环储备力(cerebralcirculationreserve，CCR)，此期由于CCR发挥作用，几乎没有明显临床症状；第二期是CCR失代偿性低灌注造成神经元功能改变，局部脑血流量下降超过代偿范围，细胞膜电活动消失，突触传递障碍，进入“贫困灌注”，这一期可持续数年，临床上可表现为短暂性脑缺血发作(Transientischemicattack,TIA)，部分患者可能在此期出现侧枝循环；当CBF持续减低，将出现细胞缺血缺氧，腺嘌呤核苷三磷酸(adenosinetriphosphate,ATP)生成减少甚至衰竭，一旦Na+K+泵衰竭，Na+将大量潴留细胞内进而导致细胞水肿等一系列瀑布效应，此时进入第三期，神经元发生不可逆的形态学改变，即脑梗死。有学者[8]将前两个时期称为脑梗死前期，因为脑血液动力学异常、局部低灌注形成、脑局部缺血和脑梗死的最终发生是一个整体事件，所以脑梗死前期是相对于脑梗死发生以后而言的。

常规的MRI序列在诊断缺血性脑梗死中存在一定的局限性，在超急性期脑梗死无明显特征性改变。DWI主要用于急性和超急性脑梗死的诊断，有报道称于脑组织缺血27分钟即可发现病灶，但在脑梗死前期[8]，DWI未能显示异常信号改变；既往我们认为腔隙性脑梗死多是由于供血区域细小血管自身的闭塞所致，随着临床及影像学的不断深入研究，发现大动脉粥样硬化病变也可导致深穿支动脉区域的腔隙性梗死[9]，即DWI能显示梗死病灶，但并不能区分责任血管。脑梗死时，病灶中心区域神经元细胞完全坏死，而边缘区存在一些因缺血短暂功能丧失，但细胞形态结构相对完整，仍具有基本代谢功能，经治疗后有望恢复功能的神经细胞，这部分区域定义为缺血半暗带[10](ischemicpenumbra，IP)，DWI无法准确辨认这一区域。DSC-PWI对于脑血流灌注异常较敏感，可通过四个参数综合分析血流动力改变情况，其参数包括：相对脑血容量(relativecerebralbloodvolume，rCBV)、相对脑血流量(relativecerebralbloodflow，rCBF)、平均通过时间(meantransittime，MTT)及达峰时间(timetopeak，TTP)，但需要引入外源性对比剂，对于对比剂过敏、肾功能不全等有绝对或相对禁忌征的患者，其应用受到了限制，且可重复性差。在血脑屏障(blood-brainbarrier，BBB)受损患者，由于受对比剂渗透性影响，DSC-PWI的准确性不高，然而脑梗死后再灌注的新生血管缺乏完善的血脑屏障，甚至在TIA患者，尤其是血管狭窄的TIA患者血脑屏障异常亦并不少见[11]，这都使DSC-PWI的诊断准确性受到影响。

正如ASL技术的发明者Detre[6]所说，ASL采用可以自由扩散的水分子作为内源性示踪剂，是唯一可与PET(PositronEmissionComputedTomography，正电子发射型计算机断层显像)15O水相媲美的灌注技术。国内、外多名学者亦通过大量研究证明ASL技术在检测脑组织的血流灌注情况的准确性，其在脑梗死前期对于脑血流异常灌注的检出与DSC-PWI无异，但ASL具有更高的敏感性[11]，有助于发现DWI与MRA均为阴性的灌注异常[12]。张水霞等[13 ]在对32名缺血性脑梗死患者研究中指出ASL显示异常灌注(低灌注或高灌注)的概率较DSC-PWI高，且主要体现在显示高灌注中，这可能与病灶区血脑屏障破坏、新生毛细血管缺乏完整血脑屏障、侧枝循环开放以及自发或治疗后的血管再通有关。PET是目前确定IP范围的金标准[14]。BokkersRP等[15]研究表明ASL所测CBF值与PET结果相吻合，因此，ASL提示的低灌注区域与DWI高信号的不匹配区域可作为急性期确定IP存在的影像学依据。标记后延迟时间(post-labelingdelay，PLD)是ASL最重要的参数之一，不同PLD对ASL所测得的CBF值具有一定的影响[16]。选择稍短的PLD可提高检查敏感性，更容易发现病变，选择稍长的PLD可提高检查的特异性，更能真实地反映实际灌注血流量，包括侧枝循环情况[17-18]，与DSC-PWI相比，在BBB被破坏的梗死区域能够更真实地显示再灌注情况。

脑梗死区域血流量主要由两部分组成，一为病变血管到达该区域的血流，通常称之为前向血流(antegradeflow)；如果有侧支血管开放，则另一部分由交通动脉或者软脑膜吻合动脉到达该区域的血流构成，因为这种血流方向与正常血流方向相反，所以也称之为逆向血流(retrogradeflow)[19]。目前对于前向血流以及侧枝循环的评价均为定性评价或者半定量评价，ASL最突出的优点在于可以在无创条件下对脑血流量进行绝对定量，在选择相对短的PLD时测算的早到血流与DSA前向血流评级具有相关性，而相对长的PLD情况下测算的延迟到达血流与DSA侧枝循环评分具有相关性，因此通过不同PLD的选择或许可以对前向血流及侧枝循环进行量化[20]。

2在缺血性脑梗死疗效评估及预后判断中的应用

目前临床治疗过程中，发病早期于溶栓时间窗内进行溶栓治疗获益的患者不足3%[21]。当局部血管严重狭窄或闭塞时，并不一定导致神经组织的坏死和功能缺失[22]，机体可以通过开放侧枝循环等方式维持血液动力学稳定，保证局部血氧供应，但侧枝循环新生血管通常需要数天才能开放。有学者[21]认为侧支循环良好的患者，即使超过溶栓时间窗，如无明显溶栓禁忌，仍可酌情进行溶栓治疗。Marks与ChenWL等[24-25]研究表明，良好的侧支循环与梗死区的最终面积、临床神经功能缺失程度及临床溶栓治疗后发生再灌注情况密切相关。

Wang等[11]研究表明：ASL较DSC-PWI能更敏感显示再灌注信息。在ASL-CBF图提示的低灌注区周围、皮层及皮层下匍匐状高灌注信号是由于梗死区域动脉血液流速减慢或血液经过冗长的侧枝血管到达该区域，被标记的血液中的水分子滞留于血管内而显示的高灌注假象，即动脉内穿行伪影(arterialtransitartifact，ATA)[26]，其反映的是延迟的动脉血液到达。有学者[27]认为ATA的出现与供血血管再通及侧枝循环均有关，而另一些学者[26]则认为ATA的高灌注信号有别于再通后的高灌注，而只与侧枝循环建立有关，两者研究结论有一定出入；从ATA形成的原理来看，责任动脉发生病变后导致的血流速度减慢与侧枝血管到达病变区域时间延长均可表现为ATA，但无论是血管再通还是侧枝建立，均表明缺血区具有一定量的血液供应，大量研究[27-28]表明ATA的出现与近期良好预后相关。

然而，Wang等[11]认为脑梗死后高灌注增加了出血转化(hemorrhagictransformation，HT)的风险，其反映的是血管受损的情况；但ZhangG等[27]的研究表明急性大面积脑梗死患者出现高灌注，甚至SWI提示小出血灶出现，其预后仍较低灌注患者好，前者主张将ASL出现高灌注作为临床停止溶栓治疗的一项重要参考指标，后者则提倡在出现大面积高灌注和脑出血时，不再采取溶栓及强效抗凝治疗。因此不难看出，ASL在急性缺血性脑梗死中对于发现病灶区域高灌注具有一定的临床价值，但目前对于高灌注的具体成因尚存在一定争议。结合高灌注出现的时间点及临床治疗经过等因素可能有利于更准确把握高灌注出现的意义。

3在缺血性脑梗死预防中的应用

缺血性脑血管病中约40%短暂性脑缺血发作(TIA)患者最终发展为脑卒中，而对TIA患者进行早期干预治疗，再发卒中发病率可下降约80%[29-30]。但在实际临床工作中，由于缺乏诊断依据，部分无明显器质性改变的TIA患者被漏诊，但约1/3的TIA患者将进展为脑缺血损害，出现脑梗死。既往我们采用DWI与MRA结合的方法辅助诊断TIA，但这一方式在无明显动脉狭窄的TIA患者的诊断中存在缺陷，因为其可能对局部缺血灌注减低存在明显低估[17]。ASL可以有效评估灌注减低情况，诊断DWI及MRA均为阴性的TIA患者[12]。根据2011年“短暂性脑缺血发作的专家共识”，及早对TIA患者进行干预可以有效降低脑梗死的发病率。这对于脑卒中的一级预防至关重要。

在临床工作中，我们将病变大小在2～20mm的梗死病灶称为腔隙性脑梗死，但当我们在给出这样一个影像学诊断时，往往意味着这样的梗死是由相应供血区域细小血管自身闭塞所致，即我们通常所说的小血管病变；随着临床及影像学的不断深入研究，发现腔隙性脑梗死并不都是局部穿支动脉闭塞所致，而有可能是由于这些穿支动脉的载体动脉粥样硬化导致相应穿支动脉口狭窄或闭塞所致[9]，尽管在形态学上表现为腔隙性脑梗死，但责任血管却是大血管。区分大、小血管病变对于临床治疗意义重大，大血管病变的病理基础是动脉粥样硬化，而小血管病变在病理上则是由于血管壁玻璃样变或纤维素样坏死，两者病理基础不同，治疗方式也不同。KohnoN等[31]国内外多名学者的研究表明：腔隙性脑梗死患者ASL大部分呈阴性改变，仅少数可以发现局灶性灌注减低，这可能与这一部分腔隙性脑梗死仅累及小血管，而小血管本身血流量少，ASL信噪比较低，不易检出有关。其次，也可能与腔隙性脑梗死多发生于脑白质区域，而脑白质血流量少，本身存在生理低灌注有关[18]。而大血管病变造成的灌注异常通常表现为该血管流域内成片的低灌注改变，这在大量研究中得到证实。LouX等[32]学者在对多名无症状及有症状的大脑中动脉狭窄患者的脑血流灌注的研究中表明：狭窄侧CBF值较对侧明显减低，且无症状组的大脑中动脉狭窄患者在PLD2.5s所测的CBF值较PLD1.5s所测的CBF值明显增高，这表明局部存在良好的代偿。对于无症状组的大脑中动脉狭窄患者而言，他们发生卒中的风险比有症状组的大脑中动脉狭窄患者要明显减低，这可能与侧枝循环的建立相关[33]。所以即使DWI上仅提示腔隙性脑梗死甚至正常，ASL仍可以敏感发现该区域可能存在大血管病变。因此，通过DWI及ASL联合分析，能避免我们仅根据形态学上的腔隙性脑梗死而盲目认为仅为小血管病变并采用只针对小血管病变的治疗方式，这对于脑卒中的二级预防意义重大。

4小结与展望

ASL作为一种无创的灌注成像方式，近年来已逐渐应用于临床并取得初步成果。与传统的DSC-PWI相比，ASL无需注入对比剂即可反映灌注信息，这对于一些不能使用对比剂的患者具有重要的临床价值；且ASL不依赖血脑屏障，在一些血脑屏障被破坏的病灶区域能更真实反映灌注情况。ASL与其他灌注方式相比，最突出的不足是信噪比较低，对于造成局部灌注异常的责任血管的分辨欠满意，但随着近年来新的改良技术的出现，如血管编码动脉自旋标记技术、流速选择性动脉自旋标记技术等[34]，通过对单根血管进行标记，能更直观反映灌注行为，如可分辨ATA血液灌注来源于责任血管还是侧枝循环，这都将使ASL在缺血性脑梗死中的应用前景更加广阔。