经颅多普勒发泡试验对卵圆孔未闭合并偏头痛患者的研究进展

桂林医学院附属医院神经电生理室 袁端华桂林医学院附属医院神经内科 李浩 审校

右向左分流（right-to-left shunt，RLS）是先天性心血管疾病发生时左右心系统间血液循环的异常途径，最常见的引起 RLS 的病因为卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）。PFO是一种婴儿时期心血管系统功能出现退化异常，导致卵圆孔未闭合的先天性缺损。由于PFO只存在于第一间隔与第二间隔之间，而且缝隙非常小，所以常规的超声心动图很容易出现误诊和漏诊，增加了卵圆孔未闭诊断的难度。PFO是RLS最常见的病理改变，约95%的RLS由PFO引起[1]，提高卵圆孔未闭的检出率是该病诊疗中迫切需要解决的问题。

偏头痛是一种常见的头痛，有反复发作、搏动性、单侧痛等特点，也可双侧分布，部分患者有家族史，部分患者发作前有视觉、感觉和运动先兆，其中以视觉先兆为主。该病与遗传、饮食、内分泌及精神因素等有关。有研究表明PFO会导致反常栓塞引发脑栓塞，并且与偏头痛、脑卒中等脑血管病具有一定的相关性[2]。Iwasaki等[3]利用经颅多普勒发泡实验（c-TCD）用于检测RLS，包括卵圆孔未闭，分析RLS患者的背景和先兆情况，评估结果表明先兆偏头痛组RLS和PFO患病率均显著高于无先兆偏头痛组；有先兆偏头痛患者更年轻，且RLS患病率增加，该研究亦表明RLS与先兆偏头痛存在相关性。

卵圆孔未闭合并偏头痛的可能发生机制

Arauz等[4]研究表明，卵圆孔未闭引起偏头痛发作的可能机制主要有以下两种，一是反常栓塞学说：认为体内微栓子经过未闭的卵圆孔（当右心室压力突然增高）由右心房直接进入左心房，从而进入体循环和脑循环，引发偏头痛发作；二是血管活性物质学说：静脉血管的活性物质诸如5-羟色胺，通常在肺内经由单胺氧化酶代谢，但如果其直接通过未闭的卵圆孔进入体循环，避开了肺循环的滤过作用即可诱发偏头痛发作。短暂局部和轻度低灌注大脑血管对于引起皮质扩张的抑郁症和病理生理学是很重要的先兆偏头痛的原因[5]。

卵圆孔未闭的检测方法

各种诊断方式如c-TCD、右心声学造影发泡试验、超声心动图、经食管超声心动图（transesophageal echocardiography，TEE）等已经广泛应用。TEE不仅可以测量卵圆孔的大小，还可以直接看到房间隔的细微结构，可直接显示右向左的分流，被认为是诊断右向左分流的金标准，但TEE 需要食管插管，为侵入性操作，且插管过程较为痛苦，少数患者不能耐受插管或插管失败，同时TEE 检查过程中不能完成标准的Valsalva动作，伴有较多并发症，很多患者不愿接受检查，而且患者处于镇静状态，会使假阴性结果的发生率增加，因此TEE 未得到广泛应用。c-TCD利用经颅多普勒超声的盐水激发试验方法，可诊断心脏卵圆孔未闭造成的右向左分流，可以检测脑微栓子信号，具有较好的检测效果，且诊断操作方便、安全、无痛苦、无损害，具有良好的临床应用价值。Mojadidi等[6]Meta分析表明c-TCD诊断RLS的敏感度和特异度分别为97%和93%，可以为疾病的临床治疗提供更为可靠的依据。

c-TCD的操作方法如下： c-TCD 监测患者至少一侧大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）近段，用头架将 2 MHz 探头置于颞窗，可见清晰MCA 频谱信号后将其固定。造影剂由9 ml生理盐水、1 ml 空气、1～2 滴血液构成[7]。将上述混合物置于 10 ml 注射器中，注射器与三通管相连，另外一端亦连接一个 10 ml 注射器，注射前预先激活生理盐水，将两个注射器来回推注 20 次将其完全混合，以上操作完成以后，准备就绪。静息条件下，将激活盐水自患者肘静脉迅速注入，同时开始计时，观察 MCA 频谱并记录，从计时开始至 1 min，监测结束。Valsalva 动作条件下，迅速注射激活混血盐水，同时开始计时，5 s后令患者做 Valsalva 动作，屏气5 s后嘱患者快速呼气，观察MCA 频谱并记录，从计时开始至 1 min，监测结束。静息状态和Valsalva 动作分别进行两次激活盐水注射，每次注射间隔至少3 min，每次注射后频谱都保存，并且记录第一个微泡出现的时间及出现的微泡总数。

其他操作方法影响 c-TCD 是否能够进行，最关键的在于患者是否有良好的颞窗。监测大脑中动脉需要通过颞窗，而部分患者，尤其是老年女性，由于颞窗穿透不良，导致不能观察到良好的大脑中动脉频谱，c-TCD无法进行。Komatsu等[8]由枕窗椎动脉代替MCA的c-TCD结果相同；也有研究通过比较眼窗和颞窗监测大脑中动脉的 c-TCD 结果与通过颞窗监测MCA 的结果亦相同。这表明在颞窗穿透不良的情况下，c-TCD检查PFO 有可行的其他操作方法来替代。

TCD 激活盐水注射后大脑中动脉频谱中出现一过性、单向的高信号，视为微泡信号，记为阳性诊断PFO，并记录出现的微泡信号个数及第一个微泡信号出现的时间。TCD 可精确微泡数目，我们根据RLS 分流量的不同，按照International Consensus Scale criteria 将其分级[9]，具体分级如下：阴性（无微泡）、I级（1～20 微泡）、II 级（＞20微泡）、III 级（微泡呈帘状）。在TCD发泡试验检查过程中关于身体姿势，Han等[10]在仰卧位、左侧卧位和右侧卧位比较中发现左侧卧位为最佳位置，阳性率最好。

卵圆孔未闭合并偏头痛治疗

AHA/ASA指南建议，PFO患者的危险分层治疗 (1) 低危PFO患者：小的卵圆孔未闭且不存在功能性分流，在无服药禁忌症情况下可采用抗血小板或抗凝药物治疗；(2) 高危患者，中等大小以上的PFO伴有下列适应证之一者，建议行介入封堵PFO：通过TTE或TEE证实的经Valsalva触发的右向左分流的PFO；PFO合并不明原因的脑栓塞；PFO合并不明原因的TIA或颅内缺血性损伤；PFO合并不明原因的颅外血栓栓塞；PFO伴有先兆偏头痛；PFO合并房间隔瘤；PFO合并多孔房缺；右向左分流的大PFO；潜水员合并PFO；大于10 mm以上的PFO；PFO合并反复发作的神经及精神症状；因深部静脉血栓形成反复发生肺栓塞而肺动脉压正常的PFO。

卵圆孔未闭与偏头痛之间存在相关性，偏头痛患者进行c-TCD检查可明确患者是否存在右向左分流。刘占龙等[11]研究提示，c-TCD可评估偏头痛患者的分流情况，对于患者的手术疗效及预后具有一定的评估价值。偏头痛治疗的目的是缓解疼痛及其伴随症状，阻止其进一步发展，使患者尽快恢复正常。关于急性发作患者，临床上常常采用非甾体类抗炎药物、阿片类药物等药物治疗，然而由于大多数偏头痛患者都伴有右向左分流且症状严重，对于这类患者，唐澍等[12]、邓燕玲等[13]与郭俊晓等[14]采用卵圆孔未闭经皮封堵术治疗去除心房间的分流能够降低偏头痛的发作频率，可以减轻头痛症状，甚至彻底根除偏头痛，这对患者生活质量的提高有积极的作用。

总之，c-TCD具有无创、方便、安全、敏感性及特异性高等优势；c-TCD能较精确评价封堵术后是否真正意义的完全达到阻断心房水平分流，用于卵圆孔未闭合并偏头痛筛查、疗效评估以及对术后的随访具有重要意义。

1 Weber F, Goriup A. Prevalence of right-to-leftsh shunts in active fighter pilots. Aviat Space Environ Med, 2007,78(2): 135-136.

2 Chung JW, Park SH, Kim N, et al. Trial of ORG 10172 in acute stroke treatment(TOAST) classification and vascular territory of ischemic stroke lesions diagnosed by diffusionweighted imaging．J Am Heart Assoc.2014,3(4), pii:e001119.

3 Iwasaki A, Suzuki K, Takekawa H, et al. Prevalence of right to left shunts in Japanese patients with migraine: a single-center study. Intern Med, 2017, 56(12): 1491-1495.

4 Arauz A, Murillo L, Márquez JM, et al. Long-term risk of recurrent stroke in young cryptogenic stroke patients with and without patent foramen ovale．Int J Stroke, 2012, 7(8): 631-634.

5 Sun YP, Homma S. Patent foramen ovale and stroke. Circ J,2016, 80(8): 1665-1673.

6 Mojadidi MK, Roberts SC, Winoker JS, et al. Accuracy of transcranial doppler for the diagnosis of intracardiac right-toleft shunt: a bivariate meta-analysis of prospective studies ．JACC Cardiovasc Ima fi ng, 2014, 7(3): 236-250.

7 Shariat A, Yaghoubi E, Nemati R, et al. Comparison of agitated saline mixed with blood to agitated saline alone in detecting right-to-left shunt during contrast-transcranial doppler sonography examination. Acta Neurol Taiwan, 2011,20(3): 182-187.

8 Komatsu T, Terasawa Y, Arai A, et al. Transcranial colorcoded sonography of vertebral artery for diagnosis of right-toleft shunts. J Neurol Sci, 2017, (376): 97-101.

9 Hamilton-Craig C, Sestito A, Natale L, et al. Contrast transoesophageal echocardiography remains superior to contrast-enhanced cardiac magnetic resonance imaging for the diagnosis of patent foramen ovale. Eur J Echocardiogr, 2011,12(3): 222-227.

10 Han K, Xing Y, Yang Y, et al. Body positions in the diagnosis of right-to-left shunt by contrast transcranial doppler.Ultrasound Med Biol, 2015, 41(9): 2376-2378.

11 刘占龙, 欧阳福, 田淑芬. 经颅多普勒发泡试验对偏头痛病因诊断的意义. 癫痫与神经电生理学杂志, 2017, 26(2):86-89, 93.

12 唐澍，孙葳，邢海英，等. 房间隔缺损封堵术后新发偏头痛及偏头痛加重的临床分析. 中风与神经疾病杂志, 2015,32(1): 37-40.

13 邓燕玲, 刘亢丁, 吴秀娟, 等. 伴卵圆孔未闭的偏头痛患者23 例经皮封堵术治疗后的疗效及安全性观察. 中华神经科杂志, 2013, 46(3): 180-184.

14 郭俊晓, 赵龙, 张玉龙, 等. 偏头痛合并卵圆孔未闭患者封堵治疗的临床疗效及安全性观察. 心血管外科杂志(电子版), 2016, 5(2): 93-94.