心力衰竭药物基因组学的研究进展

刘博武，彭晓武，曲亚荣

心衰(heartfailure,HF)作为一种难治性心脏疾病，需要长时间药物治疗，预后差，死亡率高，严重危害患者的生活质量和生命健康。而心力衰竭相关疾病的药物治疗在不同的个体中效果不一，通常与个体基因差异相关。药物基因组学这一概念便是基于药物反应的遗传多态性提出来的，目的解决不同的病人对同一种药物有不同反应的难题[1]。许多治疗心衰药物，个体有效治疗剂量存在相当大的差异，药物反应的遗传多态性是产生这些差异的主要原因之一。

1β受体阻滞剂

交感神经系统肾上腺素信号激活被认为是心衰发生发展恶性循环的起点。肾上腺素和去甲肾上腺素激活受体后，导致心功能衰竭更加严重，刺激肾上腺素系统释放更多的肾上腺素[2]。而β受体阻滞剂可阻断此循环，显著提高了患者的生存率[3]，但研究发现，β受体阻滞剂在治疗不同基因型的患者中死亡率有所差异[4]，原因就是存在于β1受体,β2受体,α2C受体G蛋白受体中的单核苷酸多态性(SNPs)导致了疗效的差异。

1.1β1受体 药物基因组的临床目标是给予患者最佳治疗方案。国际指南推荐收缩性心力衰竭的病人使用β受体阻滞剂治疗。然而，标准化的药物治疗的临床结果具有显著的差别[5,6]。

一项全球针对单核苷酸多态性的心衰研究显示，通过对心衰病人使用β阻滞剂观察个体间差异的基础上，对β肾上腺素受体的基因变异的研究显示出主要的β肾上腺受体亚型在心衰中为β1受体[7]。在β1受体中相关的位点是Arg389Gly突变[8]。有证据显示Arg389Gly多态性能够影响卡维洛尔，比索洛尔以及美托洛尔对左心射血分数的提高。更重要的是，在一项心衰应用β受体阻滞剂的大型临床研究中，发现了β受体阻滞剂布新洛尔在Arg389白人群体中能够显著降低死亡率，但是对于Gly389白人群体以及黑人群体的死亡率却没有明显效果[9]。这种死亡率的差异可能是使用布新洛尔后，Gly389白人群体以及黑人群体中儿茶酚胺水平大幅度低于正常水平，其显著降低心肌收缩力的效果抵消了β受体阻滞剂的治疗作用[10]。但是也有临床研究并没有发现不同种族之间使用卡维地洛后治疗效果存在差异[11]，说明Arg389基因并不能充分的解释应用布新洛尔治疗中的差异[12,13]。有研究认为β1肾上腺受体Arg389Gly多态性可能是β1受体激动剂和阻滞剂的反应性的预测因子：个体的多态性中，Arg389的纯合子可能对药物反应良好，而Gly389的纯合子则对药物反应较差或者没有反应[14]。

另外，有研究发现密码子49发生突变可以导致心衰病人治疗中产生不同的药物反应和临床副作用。在特发扩心病患者中，一般来说携带Ser49的患者相比较于携带Gly49的患者预后更差。而经过β受体阻滞剂治疗后，携带Gly49的患者依然比携带Ser49的患者疗效好[15]。 随后的体外实验中在更进一步解释了这一现象。转染了Gly49的细胞对美托洛尔的药物敏感性更高，以及使β1受体对儿茶酚胺的敏感性进一步降低，起到了对心衰患者的保护作用[16]。而另一项临床随访研究确认了携带Gly49的患者相比较于携带Ser49的患者生存率更高[17]。这些研究提示可能在携带Ser49患者的心衰治疗中加大β受体阻滞剂剂量才能达到希望的治疗效果。

而在临床上通过检测CYP2D6*10结果为突变型或检测ADRB1(C1165G)结果为野生型的患者，其对β受体阻滞剂类药物敏感，降压效果以及降低心率效果显著，通过减少药物常规用量，可以防止低血压、窦性心动过缓等副作用出现。已有国内研究显示，通过分型患有室上性心律失常的患者携带基因分为不同的药物代谢型(CYP2D6*10基因型，快代谢CC；中间代谢CT；慢代谢TT)和不同的药物敏感型(ADRB1基因型，不敏感型GG;中间敏感型GC，敏感型CC)，应用不同剂量美托洛尔治疗后，结果显示，携带有CC/GG基因型的患者基本无效，CT/CC，TT/CC，TT/GC基因型患者的有效率分别为(75%，70%和60%)，证明了基因导向治疗在临床合理化用药的指导意义。

1.2β2受体 临床试验和体外实验都同时证明了β2受体阻滞剂对于心衰患者的治疗作用。而在接受卡维地洛治疗的心衰患者中，Glu27携带者比Gln27纯合子的患者的左心射血分数明显提高[18]。在接下来的规模更大人群的临床试验中证实了这个结论[19]。有研究显示，81%进行规范治疗的重度心衰患者都使用了β受体阻滞剂，而携带有Arg16-Gln27单倍型患者疗效更差，死亡率更高或者需要进行心脏移植的比例更高[20]。

1.3α2受体α2C肾上腺素受体可以通过负反馈机制限制去甲肾上腺素的释放。小鼠α2受体基因敲除后可以导致去甲肾上腺素水平升高甚至心肌显著肥大[21]。相似的是，α2C肾上腺素受体322-325片段缺失在黑人群体中可以增加罹患心衰的风险[22]。而在BESTDNA试验中，使用布新洛尔后，基因片段缺失的患者去甲肾上腺素降低程度明显提高了，但是生存率却下降了，结果只有α2C322-325野生型纯合子患者生存率得到了提高[23]。

1.4G蛋白受体激酶5(GRK5)GRK5可以在因持续升高的儿茶酚胺类物质慢性激活β-肾上腺受体信号通路所引起心衰的情况下调整对肾上腺素的反应，从而降低对β-肾上腺受体的敏感性[24]。研究显示Leu41基因遗传的心脏比高表达Gln41的心脏在异丙肾上腺素受激的心脏收缩力方面表现出加速脱敏作用。研究数据显示出GRK5Leu41和β-阻滞剂都可以减少β-肾上腺素受体信号并在慢性收缩应激情况下具有心肌保护作用[25-26]。同β1-肾上腺素受体Arg389Gly多态性一样，一项病例对照分析同样显示出，在没有接受β受体阻滞剂的研究入选病人中，携带1到2个GRK5Leu41等位基因的病人比较Gln41纯合子病人具有显著较长的生存时间。在调整年龄和性别之后建立的风险模型显示出GRK5Leu41具有同β受体阻滞剂同样的保护作用[27]。值得注意的是，在Takotsubo心肌病，即心尖球形综合征中并没有发现其与GRK5或者β肾上腺素受体多态性存在相关性，这也从另外一个侧面证实了，Takotsubo心肌病虽然可以引起心衰症状，但其致病机理同特发型心肌病存在一定的区别[28]。

2ACEI (angiotensin-converting enzyme inhibitors)

在心衰过程中，神经激素活动起了重要推动作用，基因多态性所影响的调节水平和信号转导对肾素-血管紧张素和交感神经系统激活具有关键作用[29]。临床研究显示这些神经激素的多态性影响到了心衰的临床预后及药物疗效[30]。

在多个大型随机、对照的前瞻性临床试验中均显示出，ACEI能降低左心室功能不全的死亡率，甚至是对无症状者也有所改善。同时还观察到，猝死率和致死心肌梗死的发生率也出现了下降。但是在治疗中，如果病人ACEI基因的第16位内含子出现缺失(D)突变后，其转化活性就比插入(I)突变明显加强[31]。另一研究表明，如果病人携带I等位基因，使用依那普利治疗6个月，疗效较好；而有D等位基因的杂合子，则对该药几乎不起反应[32]。

而在一项随访10年的舒张型心衰患者使用ACEI治疗的临床试验中，ACEI的应用显著的降低了长期全因死亡率和心血管事件发生率。对照组中的血管紧张素I/D基因D等位基因携带患者相比较于I等位基因携带患者具有更高的全因死亡率。而使用ACEI药物治疗组中的患者死亡率没有明显差别，说明了调整ACEI用药剂量可以消除血管紧张素D基因的不利后果[33]。甚至有研究显示，血管紧张素高活性DD基因型的患者相比较于低活性II/ID基因型患者的乳腺癌风险更高，DD基因型携带者长期较大剂量使用ACEI药物后可以使患癌几率降低，而短期大剂量使用ACEI药物的II/ID基因型患者有罹患直肠癌的风险[34]。这在另一个学科佐证了药物基因组学在临床应用当中的重要性。

临床上通过检测ACE(I/D)结果为缺失型的患者其对ACEI类药物敏感，降压效果显著，则低剂量使用，避免出现低血压等副作用，指导临床药物合理化和安全化应用。

3地高辛

地高辛常规应用于临床心衰患者的治疗，但是因其毒性剂量和治疗剂量接近，故影响地高辛血药浓度的因素在临床中非常值得重视。ABCB1基因编码的P糖蛋白在地高辛清除过程中起到了重要的角色[35]。研究发现，ABCB1基因中三个SNPs(在1236，2677和3435位点替换为胸腺嘧啶)联合而成的TTT单体型可以增加高加索老年患者的地高辛血清浓度[36,37]。还有研究发现长时间服用地高辛可能会增加乳腺癌，肝癌以及肺癌的风险，而且地高辛可以促进乳腺癌ZR-75-1细胞系的增殖[38]。而且一项meta分析显示在心衰的治疗中，单独或者联合应用ACEI、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)，β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)，除了单独ARB组和ARB联合ACEI组之外，均比安慰剂对照组明显降低了全因死亡率。而ARNI联合β受体阻滞剂及MRA组降低死亡率效果最佳[39]。这些研究从正面或侧面证明了地高辛不适合常规用于心衰的治疗当中。而对于MRA以及ARNI治疗心衰的药物基因组学相关研究目前还未检索到，未来可以在这方面开创研究方向。

4利尿剂

髓袢利尿剂类似于地高辛，虽然其排水排钠能力强大，可以有效改善患者症状，但目前也未找到能够降低心衰患者死亡率的直接证据[40,41]。临床上通过检测NPPA(2238T/C)结果为杂和突变型的患者其对利尿类药物敏感，利尿效果显著，建议低剂量使用，避免出现低血压等副作用。

非裔美国人心衰研究的最初报道了醛固酮合成酶344C/T多态性在左室重构方面，以及硝酸异山梨酯和肼苯哒嗪的疗效和结果方面具有不同的影响[42]。携带者对药物敏感性更好，但是预后更差，因为其具有更高的醛固酮合成酶活性，导致更严重的高血压和心室重构。对于确诊的慢性收缩性心力衰竭的治疗包括使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂和交感神经阻滞剂以阻止恶性的心室重构，从而减轻症状，延长生存期。利尿剂用来达到并保持机体的水钠平衡[43]。

5抗凝药

长期持续存在的心律失常例如房颤等均为心力衰竭的诱发因素，而且抗凝药在房颤的药物治疗中担当着防止体循环发生梗死的重要作用。同样的，抗凝药物华法林同样存在着基因多态性，影响着药物的代谢水平和疗效。在CYP2C9 (细胞色素P450，家族2，亚族C，多肽9)，VKORC1 (维生素K，环氧化物还原酶复合物，亚单位1)，和CYP4F2 (细胞色素P450，家族4，亚族F，多肽2)中都确认发现了影响华法林药物疗效的基因突变[44]。通过对这些基因多态性不同位点的量化评分可以确定调整华法林临床中使用的剂量，使其更精确，更有效[45]。

6小 结

众所周知，多数心力衰竭患者的病因具有很多共同点，但在心力衰竭的发生和发展过程中存在明显的变化。而药物基因组学的目标就是有朝一日能够对心衰病人进行针对性的最大化受益并且最小化风险的个体化治疗，并且发现心衰疾病的高度相关的基因位点以进行新靶点的基因疗法药物治疗，把基因异质性作为一项有价值的临床工具[46]。现在临床上已经应用了高血压个体化用药的基因芯片，如果未来技术的发展极大降低基因检测的经济成本的话，基因导向药物个体化用药将会普遍应用于临床，造福于人类。