术后认知功能障碍的研究进展

刘 洪，庞小翼

术后认知功能障碍(postoperativecognitivedysfunction，POCD)是术后并发症的一种，其主要临床表现是在手术和麻醉之后患者出现记忆能力下降，语言能力和判断识别能力等的损害，不同程度地影响患者的生活和工作能力，甚至造成患者生活不能自理。POCD会增加患者的康复时间，增加患者死亡率。老年人较年轻人更容易患POCD，程度也较年轻者更严重。我国老龄化时代已经到来，必然会有更多的高龄患者需要手术治疗，因此近年来对于POCD的研究方兴未艾。本文拟就相关问题进行综述。

1发病率

目前术后认知功能障碍缺乏普遍认可的诊断标准，所以很多研究者在诊断POCD时检测方法和检测时间都各不相同，并且有没有自身前后对照和有没有考虑患者对认知测试的学习效应也对其发病率有很大影响，因而各种文献报道的术后认知功能障碍的发病率有很大差异。第一个国际性的对年龄大于60岁的非心脏手术患者的POCD发病率的研究发现在术后1周到术后3个月的时间里发病率分别是25.8%和9.9%[1]。

Newman做了一个关于POCD发病率的Meta分析，在排除了一个对POCD发病率报道异乎寻常的高的研究后得出，非心脏手术术后22天到6个月间其发病率在6.2%到9.4%[2]。Monk在对308位年龄大于60岁的老年非心脏手术患者研究后发现术后3个月时POCD的发病率是12.7%[3]。Evered在对157位年龄大于55岁的全髋关节置换术病人的研究中发现，在术后3个月时POCD的发病率为16%[4]。

一些研究得出的POCD的发病率特别高，可能是因为他们对患者进行认知功能测试的时间距离手术太短，这时患者还没有从麻醉和手术中恢复过来。而且这时可能因为术后镇痛，和预防术后恶心呕吐，或者抗感染患者还在接受其他的药物治疗，而这些药物特别是术后镇痛的药物本身就会对认知功能产生影响。大部分的研究都显示POCD的发生大都集中在术后3-6个月内，并且大部分术后认知功能障碍的持续时间都不会超过一年[5]。

因此有学者认为对术后认知功能的诊断不能早于术后一周。

2危险因素

总的来说接受对人体损伤大的手术，如腹部手术,血管手术的患者要比接受对人体损伤小的手术，过程简单的手术如门诊手术的患者要更容易患POCD[6]。心脏手术和一些特殊的整形手术因为其对人体干扰较大也有相对较高的POCD发生率[7-9]。心脏手术有较高的POCD发生率可能是因为体外循环对人体的影响较大[10]。年龄是POCD的独立影响因素[11-12]。ISPOCD(国际术后认知功能障碍研究组)研究发现在非心脏手术术后3个月时60-69岁患者POCD发病率为7%而大于69岁的患者中POCD的发病率为14%[13]。伴随着高龄的是人体的很多生理过程的调控机能下降，还有对压力和麻醉手术的耐受能力也发生下降。高龄还伴随着肝肾功能的下降，药物代谢变慢，而且高龄使人体对一些药物的敏感性发生改变[14]，再者有很多高龄患者患有糖尿病，肾功能损害，心血管疾病，这些情况也会增加POCD的发生。然而对于年轻人POCD的研究较少，在一项对508名40-60岁非心脏手术患者的研究中发现术后3个月时POCD的发生率为6%，而对照组POCD的发生率为4%[15]。麻醉方法与术后认知功能障碍的关系一直没有明确，但是大部分研究倾向与麻醉方式对术后认知功能障碍的发生影响不大。在一项对60岁以上老年非心脏手术患者的研究中发现在术后3个月时全麻组和椎管内麻醉组的POCD发病率并无明显差异[16]。

其他的高危因素包括，酗酒[17]，术前存在意识障碍，受教育水平低等。还有一些危险因素包括术后的噪声、光刺激、日常活动减少，抑郁，术前存在并发症如患者有贫血，低蛋白血症等。另外相关研究表明，性别也是影响认知的因素，男性POCD的发病率要高于女性，老年女性POCD发生率增高可能与绝经期后雌激素的分泌降低有关。

3发病机制

3.1中枢神经系统炎症 以前的观点认为由于脑内的神经胶质细胞处于静止状态，免疫活性较低，而且有血脑屏障的保护，中枢神经系统不太可能受炎症的影响，但是研究发现外周炎症反应可以破坏血脑屏障并侵袭中枢神经系统最终能导致POCD的发生。

当炎症状态时，异常增高的炎症因子则可通过C-Jun氨基末端激酶和p38丝裂素活化蛋白激酶等途径损害认知功能。研究发现白介素1-β能够直接作用于神经突触前后的N-甲基-D-天冬氨酸受体导致突触的破坏，而且白介素1-β可以激活神经胶质细胞，导致神经胶质细胞释放炎症因子，这种炎症的恶性循环会引起脑组织的损害和神经退变[32]。因而，抗炎因子和促炎因子的失衡可能在术后认知功能障碍的发生上有重要作用。

3.2神经递质和受体 有研究者发现乙酰胆碱可以通过增强外周感官传入的刺激信号，使海马区中间神经元去极化，从而有效强化和维持新形成的记忆。并且乙酰胆碱可增加突触可塑性从而有维持新形成的记忆的作用。而大部分麻醉药物都有抑制胆碱能受体的作用，肌松药也能在一定程度上影响胆碱能递质的转运[24]，因此麻醉药物可能通过抑制胆碱能系统从而引起术后认知功能障碍。

研究发现麻醉和手术刺激会导致谷氨酸和γ-氨丁酸的含量下降，进而会导致N-甲基-D-天冬氨酸受体的减少，海马神经元的退行性变，突触功能障碍，最后会引起认知功能的下降[25]。谷氨酸浓度异常时会直接导致神经元持续去极化，突触后神经元在过度兴奋后会死亡，最终导致认知功能障碍。

在对阿尔茨海默病的研究中发现β淀粉样蛋白可以作用于乙酰胆碱受体，导致乙酰胆碱受体数量减少，并且能引起乙酰胆碱释放受抑制进而导致认知功能损害。而研究发现麻醉手术之后人体内β淀粉样蛋白的浓度会升高。老年人海马内β淀粉样蛋白水平较年轻人高，这也可能是老年人较年轻人更容易患术后认知功能障碍的原因之一。

单胺类神经递质如肾上腺素，去甲肾上腺素，多巴胺等也与认知功能有密切关系。研究发现在中枢神经系统中的肾上腺素β受体功能正常对于认知功能的维持非常重要，而α受体的功能异常增强也可以损害认知功能。Pandharipande在其研究中发现，正常浓度的去甲肾上腺素可以直接作用于原肌球蛋白受体激酶B(tropomyosinreceptorkinaseB，TrkB) 进而使皮质和蓝斑免受β淀粉样蛋白的毒性作用[26]。而且有动物实验发现，老龄化的大脑更容易出现认知功能的损害可能是因为其脑组织中的去甲肾上腺素的缺乏[26]。有研究发现色氨酸的浓度降低会导致褪黑激素的减少，进而引起睡眠的异常，因为褪黑激素是调节昼夜节律的关键物质[27]，而临床发现POCD的患者大都会有睡眠紊乱，因此有学者就推测，色氨酸可能通过降低褪黑激素的产生进而导致了认知功能障碍，但是这一推测还没有明确的证据。

3.3应激反应 麻醉手术会导致人体发生强烈的应激反应，而这种应激反应会产生一系列的效应：(1)强烈的应激反应会导致机体释放大量的肾上腺皮质激素，而长时间的肾上腺皮质激素的作用会导致神经树突状重组和谷氨酸能该神经元的活性改变，进而引起认知功能的损害，在动物研究上证实了这一点。与此类似的库欣综合征患者就会长期经受肾上腺皮质激素过量的危害 ，并且他们更加容易出现海马神经元的退行性变和脑萎缩，临床上也能观察到其会发生学习记忆等认知功能的损害。(2)应激会导致下丘脑垂体肾上腺激素分泌的失调，并引起人体内的蛋白质，糖电解质和水的代谢紊乱。(3)应激时免疫系统和血液系统也会发生改变，血液发生浓缩，中性粒细胞和各种细胞因子浓度发生改变，总的来说应激时交感神经兴奋并导致免疫功能的下降。

3.4高危基因 载脂蛋白E(apolipoproteinE,apoE)基因包含3个等位基因(ε2，ε3,ε4)，位于19号染色体长臂。研究发现载脂蛋白E与神经系统的正常发育和损伤后修复有密切关系。载脂蛋白E基因的携带会导致阿尔茨海默病(Alzheimerdisease，AD)患者的大脑皮质和海马区β淀粉样蛋白的形成增加并且可能和其神经纤维的缠结有密切关系，而且还有研究发现ε4基因的携带者海马体积会趋向于更小，发生AD的几率会增加。AD的临床表现和POCD的临床表现有很多相似处，因此有研究者也研究了AD和POCD的关系，通过对比吸入麻醉和全凭静脉麻醉后术后认知功能障碍的发生和apoE的关系，发现apoE可能和异氟烷麻醉后的术后认知功能障碍有关[28]。

CAO等[29]通过Meta分析发现apoE基因携带者术后一周发生术后认知功能障碍的几率要显著高于未携带者，但是与长时间后如术后1个月到3个月以及术后一年的术后认知功能障碍的发生率关系不大。

4诊 断

对比患者术前和术后的认知功能测试评分是诊断术后认知功能障碍的主要方法，但是到目前为止还没有一个诊断POCD的标准方法，也没有一个得到广泛认可的能诊断POCD的认知测试[18-19]。目前主流的认知测试主要是在特异性和敏感性上存在缺陷。其中一些测试不能够检测出患者细小的脑功能和认知的改变[20]，为了弥补这种缺陷，大部分学者建议诊断术后认知功能障碍要同时运用几种覆盖不同认知功能的测试，包括检测如记忆功能、数学计算、信息处理、决策能力、方向识别等。而且为了避免个体差异应该进行同一个患者术前和术后认知功能的对比[21]。检测POCD的方法包括面对面的调查、问卷调查、精神状态检测和神经心理学测试[22]。而目前运用最多的就是简易精神量表(MMSE)和神经心理学测试是检测术后认知功能障碍最可靠和最敏感的测试[23]。

在选择测试方法时必须重视下面的问题(1)底定效应；(2)练习效应；(3)长期研究的失访率。一些实验对象在长期研究中会因为各种原因失访，因此记录失访率和具体失访原因非常重要。

5预防与治疗

现在还没有明确的治疗术后认知功能障碍的方法，因此对于术后认知功能障碍还是重在预防。术前重视高危人群(如高龄、低受教育程度、预计手术创伤较大、术前存在认知功能障碍等)做好风险评估，积极纠正患者术前的不良状态。术中手术医生尽可能减小创伤，缩短手术时间，麻醉医生合理控制麻醉深度，维持患者良好的内环境状态。术后有效的镇痛，减少各种光及噪音的刺激，及时处理好各种并发症。

对于已经发生术后认知功能障碍的患者，治疗包括一般性治疗如积极纠正紊乱的内环境，维持充足的睡眠，足够的营养等。药物治疗包括(1)乌司他丁，能通过抑制S100β蛋白的表达，可能起到治疗术后认知功能障碍的作用；(2)钙拮抗剂：具有保护神经元的作用，包括尼卡地平，尼莫地平等；(3)兴奋性氨基酸拮抗剂，如美金刚能够调节异常水平的谷氨酸，改善患者认知能力；(4)抗胆碱药及胆碱酯酶抑制剂，目前常用的如利凡斯的明，多奈哌齐等。

总之，尽管国内外学者对POCD的危险因素、发病机制和治疗干预措施都进行了很多的研究，但是现在的研究还没有彻底地揭开POCD的面纱，特别是在其发病机制上，研究者们虽然提出了大量的假说，然而迄今为止还没有一个假说得到国际公认。本文综述前人的大量研究得出，在术前对患者的评估、术中手术和麻醉管理及术后的早期治疗等方面采取合理措施都有可能减少POCD的发生，希望本综述能对术后认知功能障碍的深入研究提供更多的思路。