shox基因杂合性缺失致胎儿骨骼发育异常的产前诊断

田琪，陈亚琼，侯红瑛，章钧通讯作者

（1. 中山大学附属第三医院产科，广东 广州 510630；2. 中山大学附属第三医院检验科，广东 广州 510630）

根据国际骨骼发育异常协会2015年修订的各类遗传性骨病分类可知，shox（矮小同源盒）基因在人类孟德尔遗传数据库中被分类在遗传学骨病第17组[1]。实验室研究结果显示，shox基因位于性染色体中，其杂合性突变或缺失均会导致胎儿发生Leri-Weill软骨生成障碍，引发胎儿骨骼发育异常[2]。为了探索行之有效的胎儿发育异常产前检出方案，做到优生优育，本文就超声联合SNP-array检查shox基因杂合性缺失致胎儿骨骼发育异常在产前诊断中的应用价值展开了下述研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院妇产科2016年1月-2018年1月行产前检查的孕妇372例，超声检出胎儿结构异常12例，经遗传咨询后进行SNP-array（单核苷酸多态性微阵列芯片）检查，检出shox基因杂合性缺失胎儿1例，纳入研究。孕妇28岁，孕2产1，自然受孕。

1.2 方法 （1）采用采用美国GE公司生产的Logiq7和voluson730超声诊断仪对孕妇行腹部超声检查，超声探头频率2.5 MHz-7.0 MHz，摄片后做好报告记录和打印工作。（2）染色体核型分析，孕妇行羊膜腔穿刺术采集羊水样本，完成G显带染色体核型分析。（3）SNP-arrau检查，取孕妇羊水样本10 mL，实验室离心后，采集羊水细胞沉淀物，取胎儿父母外周血标本各3 mL-5 mL，提取父母外周血DNA和胎儿羊水细胞基因组DNA，采用美国Backman公司生产的DU640型核酸蛋白分析仪测定DNA纯度及浓度，在Affymetrix公司芯片检测平台完成拷贝数据变异检测，检测点共计75万，分析检测结果。

2 结果

2.1 shox基因杂合性缺失发生情况分析 372例行超声检测孕妇，超声诊断胎儿骨骼发育异常12例，占比3.26%（12/372），shox基因杂合性缺失孕妇1例，shox基因杂合性缺失发生率0.27%（1/372）。

2.2 shox基因杂合性缺失胎儿检查结果及妊娠结局 根据超声检查结果可知，胎儿孕周23周，双顶径6.26 cm，股骨长3.25 cm，腹围19.23 cm，腓骨长2.85 cm，胫骨长3.10 cm，尺骨长2.93 cm，桡骨长2.57 cm，肱骨长3.21 cm，股骨长/腹围0.17，胎儿未见骨折或其他骨骼发育异常、结构异常。孕妇羊水细胞G显带染色体核型分析提示数目、结构明显异常，羊水染色体核型46，XY。SNP-array检测结果提示arr[hg19]Xp22.33(168553-1234634)×1，片段大小1.063 Mb，亲代验证结果显示母源，即Xp22.33区域局部存在1.063 Mb的杂合性缺失，包含shox基因。孕妇经详细多学科咨询后，选择终止妊娠。

3 讨论

由本组研究结果可知，胎儿X短臂末端区域存在杂合性缺失征象，包含了shox基因。实验室研究结果显示，shox基因作为一种单倍剂量敏感性基因，当基因单剂量不足时即可导致胎儿肢体中部短小，造成Leri-Weill软骨生成障碍，影响胎儿未来健康发育和成长。临床实践证明，Leri-Weill软骨生成障碍临床主要表现为身材矮小、小腿、前臂短、腕关节畸形等特征，患者发病属于染色体显性基因遗传病[2]。大量研究结果显示，超过56%的Leri-Weill软骨生成障碍病例与shox基因杂合性缺失密切相关[2]。

整理相关文献资料后发现，shox基因杂合性缺失胎儿的孕妇在中孕期行超声检查时明显可见胎儿骨骼发育异常[2]。随着医学技术的进步和发展，利用新型产前胎儿骨骼发育异常检出技术，有助于及时检出shox基因杂合性缺失胎儿，为产前诊断此类病变奠定了扎实基础。

综上所述，产前孕妇行SNP-array联合超声检查能够有效检出shox基因杂合性缺失致胎儿，促使医师和孕妇尽早干预，达到优生优育的目的。

致谢

致谢侯红瑛教授、章钧教授；本项研究得到了广州市科技计划项目健康医疗协同创新重大专项：基于高通量测序的常见遗传病产前诊断和新生儿筛查基因检测产品及应用，批文号：穗科创字[2015]134号201508020259、广州市科技计划项目产学研协同创新重大专项：基于下一代测序技术的单基因疾病无创产前筛查平台建立及产品研发，批文号：穗科创字[2017]07号201704020114的资助。