中成药及其提取物防治心肌缺血再灌注损伤的研究进展

秦海霞，刘振兵

（1.内蒙古医科大学鄂尔多斯临床医学院，内蒙古 鄂尔多斯 017000；2.鄂尔多斯市中心医院，内蒙古 鄂尔多斯 017000）

0 引言

急性心肌梗死（AMI）病死率高，发病率逐年升高。目前再灌注已成为急性心肌梗死最重要的治疗措施，可明显降低AMI患者的病死率。尽管再灌注治疗恢复了冠脉大血管血流，但可造成心肌各细胞器超微形态结构破坏、电生理特性损伤、代谢功能进一步障碍，表现为心肌细胞水肿、微血管的损伤、再灌注所致心律失常、心肌抑顿、甚至心肌细胞死亡，称为心肌缺血再灌注损伤[1]。MI/RI现象加重了心肌结构的损伤和功能，从而导致心律失常、心脏功能减退、心肌细胞凋亡，严重可能影响患者预后[2]。MI/RI是对AMI治疗的主要障碍，减少缺血再灌注损伤的能力代表了一项临床挑战。因此，如何防治MI/RI，成为临床治疗急性心肌梗死不可忽视的一个问题。大量实验表明，中成药对预防和保护MI/RI具有重要意义。本文就近年来中成药防治MI/RI的机制研究进展综述如下。

1 心肌缺血再灌注损伤的作用机制

1.1 氧自由基增多

再灌注时，心肌组织缺氧，损伤三磷酸腺苷合成酶的表达单元ATP5D，导致三磷酸腺苷（ATP）生成减少，以及ATP在血管和周围组织中的消耗，导致ATP剥夺，此时，进入细胞的钙离子（Ca2+）会增多，会激活钙依赖性蛋白酶，从而使黄嘌呤脱氢酶转变成黄嘌呤氧化酶。在上述XO两次催化中均会产生大量氧自由基，除此之外，钙超载还会激活磷脂酶A2，降解生物膜磷脂而发生过氧化反应，也会产生大量氧自由基。增多的氧自由基会通过很多种途径造成亚细胞器膜及细胞膜结构的破坏，进而破坏离子泵，损害ATP细胞离子稳态，最终导致心肌缺血再灌注损伤[3]。

1.2 钙离子超载

钙超载是心肌细胞内钙离子浓度显著升高导致心脏功能代谢障碍。MI/RI时Na+-Ca2+交换异常、细胞膜通透性增高、线粒体功能障碍、儿茶酚胺增多，均可使胞内钙超载。增多的Ca2+可使心肌细胞兴奋性减低，引起较严重的线粒体损伤，造成线粒体功能障碍，继而加重心肌缺氧；在细胞内，Ca2+激活磷脂酶和蛋白酶，进一步增加Ca2+的通透性，同时造成线粒体内Ca2+堆积，造成线粒体的功能障碍，ATP生成减少，黄嘌呤堆积，使氧自由基增多，进一步加重心肌损伤

1.3 氧化应激和炎症反应

再灌注时，细胞膜磷脂可被降解，造成中性粒细胞及单核细胞浸润；其中中性粒细胞可被激活并黏附于血管内皮细胞，释放很多种炎症介质，如白细胞介素1（IL-1）、白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症介质，从而引起大量白细胞聚集和浸润，造成细胞严重损伤。

1.4 细胞凋亡

细胞凋亡是指在基因调控下的有序的细胞非炎症性死亡，细胞凋亡与Bcl-2、Bax、Fas、Caspase-3等基因密切相关。MI/RI时，体内凋亡基因与抗凋亡基因之间表达失衡，导致细胞凋亡[4]。由线粒体介导的促凋亡信号传导通路中，Bcl-2、Bax、Caspase 3、Caspase 9等可诱发细胞凋亡。大量实验研究证实：再灌注可诱导细胞凋亡，且再灌注时间越长，坏死组织周围的凋亡细胞越多。

2 中成药对心肌缺血再灌注损伤作用的研究

近年来，就中成药在MI/RI领域，已经有了大量的研究，并取得了一定的成果，本文将最近几年来，临床应用较广泛的中成药及其提取物对于MI/RI的研究进展，择其精要概述如下，以期为临床预防和治疗MI/RI提供更多思路。

2.1 清除氧自由基

许世伟等[5]研究表明，参附注射液能通过清除氧自由基作用，减轻脂质过氧化，从而达到保护大鼠心肌MI/RI的目的。任小宇等[6]探讨三七茎叶皂苷对大鼠离体MI/RI的保护作用，结果显示，PnGL各剂量组可提高心肌组织中GSH-Px、SOD活性，使CK、MDA、LDH的释放减少，同时，PnGL可通过清除氧自由基而起到保护心肌作用。

2.2 减轻钙离子超载

黄效模等[7]研究发现，血必净注射液是通过抑制Ca2+内流，从而减轻心肌细胞内钙超载发挥对大鼠心肌保护作用的。王腾等[8]通过建立大鼠心肌MI/RI模型，发现葱白提取物浓度愈高，其减轻心室肌细胞内Ca2+的作用就愈强烈，再灌注痉挛度就更加减轻。近年来研究表明参麦方可对抗MI/RI，使血清NO含量明显增多，心肌内一氧化氮合酶（eNOS）的表达上调，同时参麦方可能通过诱导心肌中部分心肌蛋白发生明显的S亚硝基化，改变其活性，从而抑制钙内流，缓解心肌细胞内钙超载，发挥心肌保护作用。

2.3 抗氧化应激

最近有研究通过结扎冠状动脉左前降支，复制MI/RI大鼠模型，给予参心宁干预，结果，参心宁可改善MI/RI所致心功能损害，实验组心肌梗死面积和血清LDH水平均较对照组低，表明益气活血方对MI/RI所致心功能损伤有明显保护作用，其保护机制与抗氧化应激损伤有关。雷尚芳等[9]发现红景天可提高兔血清中NO含量及总超氧化物歧化酶的活性，降低血清丙二醛（MDA）、肌酸激酶（CK）水平，从而对兔MI/RI起到保护作用。李红月等[10]制备了MI/RI大鼠模型，结果表明香椿子提取物香椿子总多酚可通过抗氧化应激作用保护MI/RI大鼠的心脏。

2.4 抑制炎症反应

余浩等[11]通过结扎冠状动脉左前降支制备了MI/RI大鼠模型，结果显示冠心宁能促进IL-10的生成，抑制TNF-α的表达，抑制炎症反应，减少心肌梗死范围，具备较好的心肌保护作用。有研究表明银杏叶提取物银杏酮酯（GBE50）能通过降低心室肌中髓过氧化物酶（MPO）)的活性，减少炎性细胞因子如白细胞介素6（IL-6）的表达，促进抗炎因子如白细胞介素4（IL-4）、白细胞介素10（IL-10）的表达，减轻MI/RI后的炎症反应。

2.5 抑制细胞凋亡

丹参的活性成分丹酚酸A通过上调Bcl-2表达，增加Erk1/2和PI3K/Akt抗凋亡生存激酶信号级联相关蛋白的磷酸化，心肌细胞凋亡明显减少。人参的活性成分人参皂苷Rb1可通过上调Akt表达，减少Caspase-3表达，减轻心肌细胞凋亡。研究显示银杏叶提取物（EGb761）可减少从线粒体释放细胞色素c，抑制caspase-3表达，从而对抗再灌注损伤所致的心肌细胞凋亡[12-13]。Xia A等[14]通过建立大鼠MI/RI模型，得出结论，桦木酸（BA）预处理的大鼠MI/RI模型，心肌细胞的Bcl-2表达会显著增多，Bax表达明显降低，抑制心肌细胞凋亡，心肌细胞内组织结构损害会显著减轻。Suchal K等[15]研究了山奈酚（KMP）对大鼠MI/RI模型心肌损伤情况的影响，结果显示，KMP通过减少促凋亡蛋白的表达，增加抗凋亡蛋白（Bcl-2）的表达而抑制细胞凋亡。通过诱导大鼠心肌MI/RI模型，结果表明原花青素可使CKMB、ROS、p53、Caspase-9、Caspase-3 和 Bax 的表达量下降，而Bcl-2表达、Bcl-2/Bax比值升高，能够使心肌细胞凋亡指数下降。

3 讨论与展望

综上所述，MI/RI发病机制复杂、多变，而中成药在清除氧自由基、阻止钙通道、减少炎性细胞浸润、抑制凋亡因子等方面防治MI/RI已取得了一定的研究进展，这是中成药治疗的优势。但仍面临一定的问题，目前研究多局限于动物实验，临床研究较少；样本量少，说服力度不够；单味中药研究较多，复方制剂研究较少；单一的抗MI/RI机制研究较多，多种机制综合研究较少；结合中医病因病机的研究较少。随着研究工作的深入进展，一定能研制出更加安全有效的、能够改善患者预后的、作用机制明确且更具特异性保护MI/RI的中成药。