中西医治疗异位妊娠作用机理的研究进展

孙冬莉 邓高丕

受精卵在子宫体腔以外着床发育称为异位妊娠。异位妊娠是妇产科常见的急腹症之一，若不及时诊断和积极抢救，可危及生命。随着人工流产和盆腔炎患者的增多，异位妊娠的发病率有上升趋势。近年来，随着检测技术的提高及妇产科医生对异位妊娠警惕性的提高，较多的异位妊娠得到早期诊断，为临床使用非手术疗法治疗异位妊娠提供了平台。本文就近年来关于药物保守治疗异位妊娠的作用机理文献进行综述。

1 中医药治疗异位妊娠的作用机理研究

1.1 单味中药的作用机理 异位妊娠治疗成功与否与药物的杀胚作用密切相关，经过大量的临床实验表明，部分单味中药治疗异位妊娠具有一定的疗效。

天花粉：《本草纲目》记载治胞衣不下。现代药理学研究认为，天花粉有致流产和抗早孕作用[1]。天花粉中主含皂苷、甾醇及天花粉蛋白。其中天花粉蛋白直接作用于胎盘滋养层细胞，并有一定的细胞专一性；能选择性地使胎盘合体滋养层细胞变性坏死，解体的细胞碎片留在血窦中引起凝血，造成循环障碍和进一步的大量组织坏死；大量纤维蛋白阻塞绒毛间隙，并在近底蜕膜处形成闭塞带。胎盘绒毛的损伤反映在功能方面，即HCG和类固醇激素迅速下降到先兆流产临界水平以下。由于胎盘形态和功能严重损伤而破坏了母体和胎儿之间的内分泌联系和代谢物的交换，使胎儿死亡。毛春霞[2]运用天花粉治疗异位妊娠198例，189例保守治疗成功，成功率为95.5%。

蜈蚣：性咸温，入肝经，可以解毒散结，通络止痛。《别录》谓其“堕胎，去恶血”。蜈蚣含组胺样物质及溶血蛋白质，对快速增长的细胞有抑制作用[3-4]。蜈蚣是一味比较有效而安全的杀胚药，但其作用机理尚待进一步的研究。沈关祯等[4-5]以蜈蚣（纯蜈蚣粉） 与天花粉针剂对照杀胚治疗宫外孕30例观察，蜈蚣粉组明显优于天花粉组，成功25例（83.3%），有效2例，天花粉组成功21例（70%），有效6例。蜈蚣杀胚是继天花粉之后，保守治疗宫外孕的一种有效中药，且无毒副作用，值得进一步深入研究。

紫草：用于治疗异位妊娠的机理国内外尚少见文献报道。《中药大辞典》记载紫草有抑制人体HCG作用。李媛[5]用大剂量紫草配伍宫外孕Ⅱ号方治疗异位妊娠30例，总有效率96.66%。动物实验示紫草单味水煎剂喂养的大白鼠，子宫内膜呈退行性变，孕囊呈明显出血及大片坏死变性，隐见蜕膜样内膜。说明紫草具有影响滋养层细胞使孕囊变性坏死的作用。

1.2中药复方的作用机理 常用中药[6]：丹参，有活血调经，凉血消痈的作用。现代药理发现其含脂溶性非醌类成分，具有抗凝、促进纤溶，抑制血小板聚集，抑制血栓形成的作用，此外还可增强机体免疫力。桃仁，《本草经疏》云：“桃仁，性善破血，散而不收，泻而无补。”本品有抗凝及较弱的溶血作用，对血流阻滞、血行障碍有改善作用。赤芍，《滇南本草》谓其有“降气，行血，破瘀，散血块，止腹痛”作用。现代药理发现其有抗血小板凝集，抗血栓形成作用。现代临床上常将上述中药灵活组方治疗异位妊娠，收到良好效果。

吴银雪[7]认为：中药治疗异位妊娠，主要是利用药物的杀胚作用及活血化瘀类药物，如丹参、赤芍、三棱、莪术等调动巨噬细胞吞噬功能，以杀死胚胎，促进包块吸收。宫外孕Ⅰ号方（丹参、赤芍、桃仁）能促进纤维蛋白原在肝脏合成，降低血浆纤溶酶的溶解活性，抑制赖氨酰氧化酶活性，起到凝血和防止出血的作用，可用于破裂后仍有少量内出血或腹腔内血液未凝成血肿包块者。宫外孕Ⅱ号方（丹参、赤芍、桃仁、三棱、莪术）可提高血浆纤溶酶活性和血浆胶原酶活性，促进单核巨噬细胞机能，促进腹腔淋巴管对血浆蛋白的吸收，促使宫外孕包块尽快吸收消散，用于治疗未破裂型及破裂后无继续内出血，腹腔内血液已凝成血肿包块者。

董玉民等[8]依据活血、化瘀、消癥的原则，以少腹逐瘀汤加减治疗异位妊娠28例取得了满意的效果：赤芍20 g，丹参20 g，桃仁20 g，乳香15 g，没药15 g。包块型：加三菱15 g，莪术15 g，连翘15 g，夏枯草15 g。HCG高加紫草15 g，蜈蚣10 g，天花粉20 g。出血量大加三七粉10 g。日1剂，水煎分2次服。总有效率为85%，实验研究证实：（1）中药治疗能使血管舒张，对改善循环状况，促进散瘀有一定意义；（2）有促进腹腔淋巴管吸收血浆蛋白的作用，有促进单核巨噬细胞系吞噬细胞的机能；（3）提高宫外孕包块型患者的血浆纤维蛋白溶解活性和血浆胶原酶活性，不但对促进腹盆腔血液、血肿包块，宫外孕病灶的吸收有一定作用，而且对消除盆腹腔脏器粘连，输卵管管腔的粘连有一定意义。

虽然中医药治疗异位妊娠的临床报道甚多，但中药复方作用机理方面的研究尚鲜有报道，因此有待于我们进一步研究。

1.3 中药外治疗法的作用机理 多途径用药可提高中药治疗异位妊娠的疗效。

1.3.1 灌肠法 其理论依据主要有两点：（1）根据直肠上动脉与盆腔脏器周围血管相吻合的解剖特点，以增加局部药物浓度，改善局部血液循环，促进血肿吸收。（2）本病多继发于慢性盆腔炎、子宫内膜异位症等，且异位妊娠中最重要的兼证是腑实证。因此，利用灌肠的方法，使药物通过直肠吸收，可消除盆腔炎症，明显改善自觉症状，缩短疗程，提高疗效。王琪等[9]以天花粉、蜈蚣、三棱等为主方灌肠治疗异位妊娠取得了良好的效果，方中天花粉、蜈蚣、紫草、水蛭、皂角刺均有杀胚之效，现代药理研究认为其具有抗绒毛膜促性腺激素及抗垂体促性腺激素的作用，使HCG明显下降。

1.3.2 外敷法 药物敷贴疗法，具有温煦气血，透达经络的直接作用，又能改善局部血液循环，有利于病灶的迅速吸收，从而起到松解粘连、消散包块的作用。黄丽云等[10]利用双柏散冷敷结合宫外孕Ⅱ号方保守治疗异位妊娠观察组30例，有效29例，总有效率为96.3%。

总之，中药治疗异位妊娠主要是利用活血化瘀中药能调动巨噬细胞的吞噬作用改善血液循环，使病变局部血管扩张，增加血容量，改善组织缺氧状态，减少胶原纤维合成，提高腹膜通透性并促进胶原酶活性，提高纤溶酶活性，使机化组织变软，利于血肿与妊娠产物的吸收，可缩短治疗时间，提高治愈率，特别适合于迫切要求保留生育能力的年轻患者或合并其他疾病不适于手术的治疗者。

2 西药治疗异位妊娠的作用机理研究

目前治疗异位妊娠的西药有氨甲喋呤（MTX）、米非司酮（RU486）、5-氟脲嘧啶（5-Fu）、前列腺素、氯化钾、高渗葡萄糖等，其中最常用的是前3种。

2.1 氨甲喋呤（MTX） 自首次用MTX治疗间质部输卵管妊娠成功后[11]，MTX目前已成为治疗异位妊娠的首选药物之一。MTX是一种抗代谢类、抗肿瘤药物，可与二氢叶酸还原酶结合，使四氢叶酸形成障碍，干扰DNA合成，从而抑制肿瘤细胞的分裂和增生。研究表明滋养细胞对其高度敏感，应用MTX几分钟后即可使滋养细胞内叶酸在无活性的氧化状态下积贮，1～24小时内抑制细胞内胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，致滋养细胞死亡。妊娠时滋养细胞处于增殖状态，对MTX的抑制作用更加敏感。根据目前临床使用[12]，其可分为①静脉注射：最常用的剂量是100 mg，单次使用。Periti等[13]报道其成功率为71.4%，其中18.3%的患者治疗后稍感下腹痛，24小时后症状自行消失。由于静脉使用不良反应较多，故目前临床上已较少使用。②肌肉注射：较常用，常见有分次给药和单次给药两种方案。由于单次给药较分次给药简便，且无需四氢叶酸解救，所以更为患者所接受，但Barnhart等[14]的研究表明，单次给药的治疗成功率低于多次给药，需要重复给药，相比之下多次给药更为有效。③局部注射：由于腹腔镜在临床的广泛应用及超声技术的提高，在超声引导下经阴道或腹腔镜下于异位妊娠囊处局部注射MTX疗效最高。也有报道行输卵管内插管注射MTX，但由于技术要求较高，需要专业人员操作，且目前未发现有特殊疗效，故临床应用较少。

2.2 米非司酮（RU486） 米非司酮是一种抗孕酮类药物，通过与孕激素受体结合而阻断孕激素的活性，使蜕膜变性坏死，内源性前列腺素释放而诱导流产[15-16]。米非司酮可直接作用于受体滋养层细胞，引起剂量依赖性的β-hCG、人胎盘泌乳素 (hpl)和孕酮的下降[17]。米非司酮抗孕酮作用的靶组织主要是含有高浓度PR的蜕膜组织，通过受体结合，孕酮作用撤退，蜕膜组织细胞变性坏死，核分裂减少，绒毛继发受损从输卵管壁分离，hCG下降继而黄体溶解，出血诱导流产。米非司酮口服易吸收，在体内半衰期长，一般服药后1～2小时血中浓度可达到高峰，主要通过肠道由粪便排泄。早期异位妊娠的杀胚治疗正是利用了米非司酮的上述特点。陆雪娣等[18]利用米非司酮100 mg每日1次连服3日，治疗异位妊娠21例患者，其中20例治疗成功，成功率为95.24%。但亦有学者认为米非司酮治疗异位妊娠缺乏理论依据，如田冬珍等[19]利用免疫组化分析认为，米非司酮治疗异位妊娠的可行性为早孕子宫真蜕膜含大量孕激素受体，米非司酮可竞争性地结合孕激素受体，使孕激素的正常作用受到干扰，并能增加人蜕膜细胞前列腺素的合成和释放，从而达到抗早孕的目的。虽然异位妊娠与正常早孕有相同的生理基础，但研究表明异位妊娠输卵管组织薄弱，蜕膜反应较少，孕激素受体的阳性表达率偏低，阳性强度亦很低，缺乏米非司酮作用的靶组织，故应用米非司酮治疗异位妊娠，缺乏理论依据。

2.3 5-氟脲嘧啶（5-FU） 5-FU是抗代谢类药物，其进入细胞内转变成5-FU脱氧核苷酸，抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，从而影响DNA的生物合成，主要是S期特异性药物[20]。田洪珍等[21]利用5-FU 10 mg/(kg·d) 加入10%葡萄糖溶液中静滴，6小时滴完，每天1次，7天为一疗程，治疗大于3天者列入统计范围，其有效率为87.8%。妊娠时滋养细胞处于增殖状态，对5-FU非常敏感，5-FU可杀死胚胎，但对输卵管正常组织无破坏作用，病灶吸收后，可保持输卵管通畅[22]。顾红梅[23]运用宫腔注入5-FU治疗早期异位妊娠后，行输卵管造影，其通畅率为85%。

此外，近些年来，随着对异位妊娠治疗经验的不断积累，大家逐渐认识到中药和西药治疗异位妊娠各有其优势与不足，因此，中西医结合已成为治疗异位妊娠的发展趋势，目前主要用MTX或米非司酮结合中药治疗，通过MTX或米非司酮抑制滋养细胞增生，破坏绒毛，促进胚胎组织坏死和脱落；配合中药活血化瘀、消微杀胚加快胚胎组织的消亡和血块的吸收，起到缩短病程，减轻临床症状的作用，最终达到治愈目的。霍娟[24]采用MTX结合中药保守治疗异位妊娠140例，有效率达88%，芮广海等[25]以中药结合米非司酮及MTX保守治疗异位妊娠，对治愈患者中的46例 (治疗组27例、对照组19例)行子宫输卵管碘油造影术，治疗组及对照组的患侧输卵管通畅率分别92.6%(25例)、84.2%(16例)。

综上所述，药物治疗异位妊娠的方法，已经过大量的临床实验证实。西药治疗异位妊娠的作用机理的临床研究较多和较深入。中药治疗异位妊娠也取得较好效果，但中药治疗异位妊娠的作用机理研究尚浅，仍有待进一步的深入研究。

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