子宫内膜息肉恶变高危因素的研究进展

黄高廷 朱耀魁

子宫内膜息肉（endometrial polyps，EP）是内膜局部过度增生并突入宫腔内的赘生物，由内膜腺体、间质及螺旋动脉血管构成，直径从数毫米到数厘米，有或无蒂、单发或多发性病变。EP表现为息肉相关性异常子宫出血（AUB-P）或不孕症等症状，发病率为7.8%～34.9%。EP多为良性病变，但随着年龄或体重指数的增加，其恶变率不断升高，可高达12.9%[1]。其恶变主要表现为不典型增生或子宫内膜癌，病灶大多数局限于宫腔息肉腺体。宫外转移癌如乳腺癌或胆囊癌等也有见报道[2-3]，病理类型以腺肌瘤样息肉较为多见[4]。因此，提高对子宫内膜息肉恶变的高危因素的认识并积极予以预防具有重要的临床意义。

1 子宫内膜息肉恶变的高危因素

1.1 年龄

子宫内膜息肉恶变率随年龄增大而增加，且年龄＞65岁的患者发生率更高。多数国内外学者认为年龄是子宫内膜息肉形成的独立危险因素。老龄人群EP的发生率（约31%）及恶变率较育龄期均显著升高，尤其是围绝经期患者，主要与内分泌激素水平波动有关。围绝经期机体雌孕激素分泌发生变化，或经激素补充治疗时，PR相对缺乏，对ER的抑制作用减弱，ER在子宫内膜间质、腺上皮相对高水平表达有关，BCL-2等凋亡抑制基因的相关蛋白表达明显上调，促进细胞增殖导致息肉形成与恶变。另外，Serhat E[5]发现年龄和息肉大小之间存在明显的相关性（16.7%），随着年龄的增长，高血压、糖耐量受损或糖尿病等全身系统疾病的发生率不断增加，并且围绝经期患者常并存阴道微环境的改变，易感局部盆、宫腔炎性疾病如阴道炎、宫颈炎或子宫内膜炎等，这些因素可能共同影响息肉形成直径的大小。

1.2 肥胖

有文献报道[5]，除年龄之外，肥胖（BMI＞25 kg/m2）亦是息肉恶变的独立危险因素，且与息肉大小存在正相关联系，BMI≥30 kg/m2患者中发现息肉的直径明显更大。肥胖还与子宫内膜癌密切相关，体内脂肪组织大量储存的雄烯二酮可经外周芳香酶转化为雌激素，雌激素增多后一方面可引起代谢异常，进一步加重肥胖，另一方面高分泌的雌激素持续作用于子宫内膜，易导致息肉产生与恶变。因此，建议对所有肥胖患者应定期评估内膜情况，如有息肉形成且合并其他多种高危因素的情况下，应高度怀疑恶变的可能性。

1.3 他莫昔芬（TAM）长期服用史

他莫昔芬可引起子宫内膜的异常增殖，诱发子宫内膜息肉形成，发病率为30%～60%。其中绝经后使用他莫昔芬治疗相关引起各种子宫内膜病变中以子宫内膜息肉最常见，且恶性率高（3.0%～10.7%）。治疗剂量的TAM有潜在弱雌激素激动剂作用，诱导雌激素受体和Bcl-2等表达上调，而孕激素受体表达下调，促进子宫内膜过度增生而形成息肉，且随着服药疗程延长或累计剂量增多，息肉的发生率及恶变率明显升高，其中TAM的累计剂量可能是最主要因素，故推荐在确保疗效的基础上，服用TAM时间应≤2年和累计剂量＜15 g，并定期随访，复查宫腔内膜变化，早期预防[6]。

1.4 息肉直径大小

子宫内膜息肉大小是其恶变的高危因素之一，但在围绝经期女性中，其与非典型病变或癌变之间是否具有直接相关性尚存争议。Rahimi S[7]在多变量分析中发现，息肉≥1.5cm的绝经后妇女发生恶变的可能性更高，是较小息肉的3.6倍（OR=3.6，95%CI：1.3～10.3），此外，多发性息肉也与子宫内膜息肉发生恶性转化或癌前病变显著相关，宫腔内有3个或以上息肉的患者形成癌前病变或恶性息肉的机率较单发息肉的女性高约31.3倍。同时也建议对于息肉体积较小且无其他高危因素的女性，可采取期待疗法，以降低手术风险和成本[8]。

1.5 异常子宫出血

异常子宫出血即息肉因素性异常子宫出血（AUB-P），可能与子宫内膜对雌孕激素的反应不一引起脱落不均，内膜表面形成溃疡或坏死有关。据文献报道，伴有AUB症状的绝经前妇女合并内膜息肉的发生率为10%～40%，异常子宫出血与息肉大小之间有显著的关系，而症状轻重与息肉的数量、直径及位置无直接因果关系。现多数学者认为其AUB是子宫内膜息肉可能恶变的危险信号，尤其是围绝经期女性，恶变率是无此类症状的3.71倍。Elfayomy AK[8]认为仅有AUB的单一症状可能不是息肉恶变的准确预测信号。

1.6 系统性高血压（SH）和糖尿病（DM）

Pergialiotis V[9]研究称DM和SH可增加子宫内膜息肉的进一步恶变的机率（OR=2.43；95%CI：1.51，3.91）和（OR=2.36；95%CI：1.16，4.81），同时不排除药物性调整血糖、血压治疗与EP具有潜在关联。有文献报道[10]，长期服用ACEI类或ARB类降压药有可能促进EP的产生或恶变。虽然DM不被认为是息肉恶变的独立危险因素，但DM患者多合并有其他易致恶变的高危因素，如肥胖、PCOS等，且其中更易发现直径较大的息肉。Savelli L[11]则认为SH是影响息肉恶变最重要的因素，也是其他激素相关性癌症（如子宫内膜腺癌）的危险因素之一。可能机制是持续的高血压水平减弱了正常细胞周期的调节功能，凋亡机制受损，而有利于癌症地生长，因此在切除原发息肉病灶的同时，还应积极调控血压处于正常水平，降低其对内膜息肉恶变的风险。

1.7 多囊卵巢综合征（PCOS）

PCOS导致的肥胖、高胰岛素血症、高雄激素与类固醇激素水平等因素所引起的雌激素持续分泌可能是EP形成、恶变的发病机制[12]。PCOS患者血液中雄激素浓度较正常女性高3～4倍，卵巢基质细胞以及高胰岛素血症均可引起高水平的雄激素、类固醇激素分泌，其与EP的形成与转归具有明显的相关性，在抑制排卵，减少孕激素分泌的同时，可经外周芳香化酶转化成大量的雌激素，形成高雌酮血症，持续刺激子宫内膜从而导致息肉形成或恶变，并增加息肉相关性不孕症的机率。因此建议在调节代谢异常，改善胰岛素抵抗状态的同时，可先常规进行TVS筛查或宫腔镜检查，以排除宫内有无EP形成或恶变。

2 辅助诊断

EP伴有妇科症状的发生率为24%～40%，如异常子宫出血、痛经等，而无明显临床表现则占10%，个别文献报道可高达62%。目前临床上已不推荐盲目诊刮与取样，而以依靠影像学检查为主，如2D/3D-TVUS和MRI是应用最广泛的非侵入性方法，针对子宫腔往往处于闭合状态，还可运用HSG、SIS/3D-SISH等技术进行检测，而宫腔镜下取材活检是公认的诊断金标准，更利于观察息肉的大小、数量，周围内膜血管特性，病灶肌层深度，判别其恶变病理类型，亦有学者认为，在诊断EP的敏感性和特异性方面，SIS与宫腔镜检查没有显著差异。Inoue T[13]认为在息肉定位、检出率及鉴别诊断方面，3D-SISH（87.5%）更优于MRI（18.8%），在操作损伤情况（如疼痛、感染）及检查成本等方面更具优势，有可能成为鉴别与定位EP的首选方式。

3 治疗

宫腔镜下息肉切除术是治疗EP并明确其恶变性质的最佳选择，针对息肉恶变病灶的治疗方式尚无大宗病例研究[14]。对于高龄患者，目前推荐可根据病理类型与浸润范围，参考子宫内膜癌的手术方案如子宫内膜切除术、子宫及双附件切除术、分期手术或术后辅助放、化疗等，术后定期严密随访。而行息肉切除术的患者，术后放置左炔诺孕酮宫内缓释系统（如曼月乐等）已被多数研究证实可改善异常子宫出血，降低术后息肉复发、恶变等风险，则适用于年轻且有生育要求的女性[15]。另外，国内外多数学者认为减重手术治疗方式可改善子宫内膜癌、PCOS等疾病的预后与转归，有利于调节机体雌孕激素分泌及代谢水平恢复正常。由于高龄或肥胖可能是EP形成、恶变的独立危险因素，因此，可建议肥胖女性在息肉切除术后行减重手术，亦有望减少息肉复发或恶变。

综上所述，子宫内膜息肉虽多为良性病变，但存在一定的恶变率。其恶变机制与调控细胞增殖或凋亡的基因、蛋白或细胞因子异常表达密切相关。临床中子宫内膜息肉发生恶变的高危因素包括肥胖（BMI＞25 kg/m2）、高龄（＞60岁）、围绝经期、异常子宫出血、高血压、糖尿病、多囊卵巢综合征和他莫昔芬长期服用等。对存在恶变高危因素的子宫内膜息肉患者，应早期识别，积极预防恶变。

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