中药红花抗脑缺血损伤作用机制的研究进展※

刘 飞 邓 云段春寒

（安徽省安徽理工大学医学院基础医学系，安徽 淮南 232001）

红花为菊科植物Carthamus tinctorius L.的干燥管状花，5～6月摘取其管状花晒干成药，全国多地均有栽培。红花性味辛、温，归心、肝经，主要功用为活血通络、祛瘀止痛[1]。羟基红花黄色素A(Hydroxysafflor Yellow A，HSYA)是红花发挥药理作用的主要物质。由于红花化学成分复杂，且具有重要的药用价值，多年来一直成为人们关注和研究的对象，本文就中药红花抗脑缺血损伤作用等方面的研究进展作一综述，以期为中药红花后续研究提供相关理论支持。

1 红花概述

红花又名红蓝花，别名有草红花、刺红花、红花草等，《本草纲目》记载红花为“活血、润燥、止痛、散肿、痛经”。红花的化学成分复杂，先后分得黄酮类，聚乙炔类，吲哚类，甾族类，木质素类，脂肪酸，挥发油，烷基二醇类，有机酸类和甾醇类等化合物二百多种。红花具有扩张血管、增加血流量、改善微循环、抑制血小板聚集、兴奋子宫、降压、抗癌、抗炎等药理活性[2-9]。在现代临床中红花主要用于保护脑组织损伤，治疗心脑血管疾病等。

2 中药红花抗脑缺血损伤的研究进展

2.1 中药红花化学成分 中药红花化学成分复杂，目前从中药红花中已分离鉴定的化学成分多达到60多种。韩炜等[10]利用溶剂提取和硅胶柱层析，对红花地上部分的化学成分进行研究，通过理化常数和波谱解析，鉴定了4个单体化合物，分别为棕榈酸、羽扇豆醇、β－谷甾醇、羽扇豆醇棕榈酸酯，均为首次从红花地上部分中分得。范莉等[11]和赵剑锋等[12]对中药红花进行结构研究，二者均采用多种色谱技术对中药红花进行分离纯化，前者从红花药材中分离鉴定了10种黄酮类成分，后者从红花注射液中分离鉴定了16种化合物。

李晓锋等[13]和郝军等[14]均通过大孔吸附树脂、SephadexLH-20、反相HPLC等技术对中药红花进行分离纯化，前者从红花水提部分得到2个倍半萜类化合物。后者从红花水提部分得到12个化合物，并首次报道化合物 （2E，8E） -12R-tetradecadiene-4，6-diyne-1，12，14-triol的绝对构型及碳谱数据。

尹宏斌等[15]对中药红花进行乙醚、乙酸和乙酯提取，并通过分离提纯和波谱分析发现中药红花还含有微量元素铁 （Fe）、锌 （Zn）、铜 （Cu）、磷 （P）、硒 （Se）、钙（Ca）、钾（K）、钠（Na）、铬（Cr）、钼（Mo）等物质。

2.2 中药红花有效成分 红花黄色素 (Safflower Yellow，SY)是从传统活血化淤中药红花中提取而来，为多种水溶性查耳酮成分的混合物。SY又可进一步分离为红花黄色素A、红花黄色素B、红花黄色素C，其中HSYA是红花发挥药理作用的主要物质。它是我国批准允许使用的食用天然色素，已列入我国国标GB2760-1996中，为国家级新药[16]。MESELHY等于1993年首次从SY中分离得到单查尔酮葡萄糖苷类结构的化合物HSYA，其分子式为C27H32O16，相对分子质量612.53。目前已知HSYA为红花黄色素中含量最高的成分，2010年版《中华人民共和国药典》仍然将HSYA列入中药红花含量检测的指标之一，可见HSYA在中药红花的质量控制中占据的地位非常重要[17]。

2.3 中药红花复方制剂 中药复方制剂是指由两味及以上中药组成，针对相对确定的病症而用的方剂，是中医方剂的重要组成部分。大量临床研究显示，中药复方的疗效明显优于单味药，可以更好地适应复杂多变的病情，这充分反应出中药配伍理论具有的科学内涵。故红花多以复方制剂或制剂的形式应用于临床中，中药的复方制剂主要有舒胸片[18]、丹红注射液[19]、注射用丹红粉针剂[20]、丹红口腔崩解片[21]、复方丹红滴丸[22]等。此外，红花还可以制成一些制剂，如红花黄色素口腔崩解片、红花注射液、红花黄色素粉针剂或冻干粉针剂、红花滴丸等。

2.4 中药红花抗脑缺血损伤作用机制 现代医学研究表明，脑缺血是一个极其复杂的病理过程，在疾病发生发展过程中，有多重因素共同参与，如脑血流不足、脑缺氧、能量代谢异常、氧自由基及炎症性因子的破坏作用等，均可导致脑神经细胞的损伤和坏死。近年来，诸多学者对中药红花及其主要效应成分HSYA的药理作用研究表明红花在临床中具有保护脑组织、抗血小板聚集、增强抗应激能力、降低血液黏度、降低血压、调节血脂平衡等作用。

2.4.1 保护脑组织损伤

2.4.1.1 保护脑神经元 张积青[23]在以往研究基础上，采用缺血2 h再灌注24 h脑缺血模型来观察诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS） 的表达及SY对iNOS表达的影响。在实验神经功能缺损评分中，假手术组动物神经功能缺损评分为0分；模型组动物神经功能缺损评分最为严重，评分为 (2.90±0.67)分；SY低剂量组神经功能缺损评分较模型组动物减轻，评分结果为 (2.28±0.79)分，低于模型组 (P＜0.01）；SY中、高剂量组与尼莫地平组神经功能缺损评分分别为(1.67±0.39)、 (1.13±0.49)、 (1.22±0.52) 分，均明显低于模型组 (P＜0.05)。以上数据表明SY可减轻局灶性脑缺血再灌注损伤时大鼠的神经功能障碍，对脑缺血再灌注后iNOS过度表达有明显的抑制作用。SY通过抑制iNOS的过度表达，来进一步抑制脑缺血损伤中神经细胞凋亡，减轻迟发性神经元坏死，进而保护神经细胞功能。姜华[24]也根据上述脑缺血模型进行研究，结果表明HSYA可通过抑制髓过氧化酶 (myeloperoxidase，MPO)和一氧化氮合成酶（NOS）活性，减轻缺血后中性粒细胞在脑组织中的浸润，并可通过抑制TNF-α和中性粒细胞的激活，抑制IL-1β、IL-6的产生，抑制炎性和自由基反应引发的继发性脑损伤，保护神经元。

2.4.1.2 降低脑组织贮存能量 脑组织缺血缺氧时，脑组织能量发生障碍，乳酸含量明显升高，ATP减少，自由基清除酶如超氧化物岐化酶（superoxide dismutase，SOD） 活性降低，脂质过氧化产物丙二醛（malondialdehyde，MDA）升高。小鼠断颅能量供应中断后，脑组织内部贮存的一定能量可使断颅小鼠维持一段时间的张口喘气，能量耗竭，活动便停止。迪丽努尔·沙比托夫等[25]以此原理和方法进行实验。研究表明静脉注射O.25、0.40 g/kg红花黄色素，小鼠张口喘气维持时间明显延长 (P＜0.01，P＜0.001)。上述数据表明，红花黄色素可能具有降低脑组织贮存能量的作用。

2.4.1.3 抑制小胶质细胞炎症介质释放 小胶质细胞是中枢神经系统的巨噬细胞，具有免疫防御和炎症反应作用。而在病理条件下，过度激活的小胶质细胞能产生促炎介质和神经毒性。因此抑制过度激活小胶质细胞产生促炎介质和神经毒性被认为是保护神经组织，防治神经退行性病变的重要策略。杨红云等[26]实验表明，在不影响细胞活力的前提下，HSYA可抑制LPS引起的激活诱导细胞死亡，且呈剂量依赖关系，同时HSYA可降低小胶质细胞NO的释放，HSYA抑制小胶质细胞炎症介质释放可能是其发挥神经保护作用的机制之一。

2.4.1.4 抑制ICAM-1和E-selectin表达 脑缺血时细胞间粘附分子1 （intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）介导的炎症反应在组织损伤中起重要作用。脑缺血及缺血-再灌注损伤后，ICAM-1和E选择素（E-selectin）在脑血管内皮细胞上表达增加，使中性粒细胞同血管内皮细胞间粘附性加强，进而透过血管内皮，进入缺血区脑组织，导致局部脑组织炎症反应[27]。所以抑制细胞粘附分子表达，可抑制脑微血管内皮细胞与中性粒细胞的粘附，进而保护缺血脑组织。李芳君[28]采用Zea-Longa线栓法建立大鼠局灶性脑缺血-再灌注模型研究表明脑缺血24 h时，模型组大鼠脑组织ICAM-1，E-selectin表达水平均高于假手术组，而羟基红花黄色素A缺血侧的大鼠脑组织ICAM-1，E-selectin表达水平均不同程度降低，且呈明显剂量-效应依赖关系。实验表明HSYA可通过阻止黏附因子的表达，从细胞黏附的不同阶段、在缺血损伤的不同时程抑制细胞黏附，减轻脑缺血后炎症反应，进而保护脑组织。

2.4.1.5 加速自由基清除 上文中提到，大脑缺血时，脑组织供血供氧不足，脑细胞能量发生严重障碍，ATP减少，SOD活性降低，MDA升高。迪丽努尔·沙比托夫等[25]研究还发现，SY可使缺血再灌注后脑组织中MDA含量降低，且提高SOD活性，表示红花黄色素能通过加快自由基清除对缺血再灌注所致的脑组织损伤起到保护作用。

2.4.2 增强抗应激能力 张明霞等[29]通过小鼠耐寒实验、小鼠耐化学性缺氧实验及小鼠游泳实验表明，中药红花可显著提高小鼠的抗寒能力及游泳时的抗疲劳能力和在亚硝酸钠中毒缺氧时的抗缺氧能力，表明红花可显著增强小鼠抗应激能力。机制可能为中药红花对小鼠缺血缺氧后的脑组织损伤具有强有力的保护作用，具体作用机制可能为多方面的，如保证组织的供血、供氧和营养物质运输，改善正常代谢等。

2.4.3 抗血小板聚集 血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）参与脑缺血病理过程的整个环节，是血栓形成到缺血损害重要致病因子，PAF是1972年由法国学者Benveniste首先提出发现。PAF是人体的一种炎症介质，具有强烈激活血小板、促血小板聚集的作用，目前认为是血小板第三条聚集途径。张少校等[30]研究发现HSYA与PAF相似，与PAF竞争受体，从而阻断PAF的生物学效应，具有抗血小板聚集的作用。

金鸣等[31]研究发现HSYA在离体条件下能抑制PAF与洗涤的家兔血小板特异性结合，并且具有明显的量效关系。该实验表明HSYA为血小板激活因子受体拮抗剂，该实验证明HSYA可抑制PAF诱发的小鼠毛细血管通透性增加，降低PAF所致小鼠死亡率，抑制PAF导致的人中性粒细胞呼吸爆发，黏附与聚集，抑制PAF诱发的家兔血小板聚集，释放及血小板内游离钙浓度增高。从而为SY具有抗凝和抑制血栓形成提供了理论依据。

2.4.4 降低血液黏度 目前研究发现，通过对血瘀证模型大鼠血液流变学指标的测定发现，血瘀证模型大鼠的全血黏度及血浆纤维蛋白比黏度在红花黄色素的作用下均显著改善，其还抑制了动物局部脑缺血。研究还表明，SY通过降低血液黏度，改变缺血性梗死区的血液供应，减轻缺血区有害物质对脑组织的损害[17]。林楚生等[32]在研究中也证明SY可以降低血液黏度，改善缺血性梗死区的血液供应，减轻缺血区有害物质损害等。

2.4.5 抑制血管平滑肌增值和降低血压 血管平滑肌增殖是引起高血压、动脉粥样硬化等心脑血管疾病的主要发病机制。抑制血管平滑肌细胞异常增殖已成为当今治疗血管增殖性疾病的主要途径，也成为近几年的研究热点。赵京山等[33]研究表明，SY能够通过对抗血管紧张素Ⅱ、清除氧自由基；通过调控脂质过氧化途径抑制动脉平滑肌细胞增殖，进而起到降低血压作用。杨红等[34]研究发现SY也能通过抑制肾素-血管紧张素系统的活性来降低血压，降压的同时对心率无明显影响，而且能降低血管紧张素Ⅱ增多对组织器官产生长期的损伤。

2.4.6 抗炎作用 逯素梅等[35]在实验中发现SY在治疗甲醛型大鼠足肿胀、组胺引起的大鼠皮肤毛细血管通透性增加以及大鼠棉球肉芽肿形成上，均有显著的疗效，其作用在于能够有效地降低毛细血管通透性，减少炎性渗出，抑制肉芽增生。夏玉叶等[36]在研究中进一步指出，红花注射液用于溃疡性结肠炎大鼠模型，能够有效地控制炎症反应，减少结肠损伤，考虑原因可能是红花具有调节血管内皮生长因子表达的作用，能够控制病理性血管的生成。

3 讨论

综上所述，中药红花有效成分HSYA通过保护脑组织损伤、增强抗应激能力、抗血小板聚集、降低血液黏度、抑制血管平滑肌增值和降低血压、抗炎等一系列机制对脑缺血损伤进行保护。目前大量的研究还多限于动物实验，有必要进一步进行临床实验，为充分发挥SY的脑缺血损伤保护作用提供更多的理论和临床依据。因此在今后的工作中，应加强研究力度，开展药理实验研究和临床研究，研制开发出更多以红花为主要成分的中成药制剂，以服务更多患者。

[1]南京中医药大学.中药大辞典[M].2版.上海:上海科学技术出版社，2006:1376-1377.

[2]范莉，濮润，赵海誉，等.红花药材的HPLC指纹图谱及质量研究[J].中国实验方剂学杂志，2011，17(1):38-39.

[3]赵文丽，姜庆久，吴影.红花对实验性大鼠肝纤维化的抑制作用[J].黑龙江医药科学，2004，27(4):4-5.

[4]王淑君，王万铁，熊建华，等.红花注射液对实验性脑缺血再灌注损伤中一氧化氮和内皮素的影响[J].中国急救医学，2003，23(5):298-299.

[5]金哗，徐东明，徐伟瓶.红花注射液综合治疗对慢性肺心病急性期血液流变学的影响[J].中国中西医结合杂志，2005，20(6):430-432.

[6]张明霞，李效忠.红花抗衰老作用的实验研究[J].中草药，2006，32(1):52-54.

[7]Fan L，ZhaoHY，Xu M，et al.Qualitative evaluation and quantitative determination of 10 major active components in Carthamus tinctorius L.by high-performance liquid chromatographycoupled with diode arraydetector[J].J Chromatogr A，2009，1216(11):2063.

[8]廖晖，郝一彬.红花注射液对急性心肌缺血大鼠的保护作用及机理探讨[J].中国药房，2003，14(5):269.

[9]金鸣，李金荣，吴伟.羟基红花黄色素A抗氧化作用的研究[J].中草药，2004，35(6):665.

[10]韩炜，邢燕，康廷国.红花地上部分化学成分研究[J].中华中医药学刊，2010，28(4):881-882.

[11]范莉，赵海誉，濮润，等.红花的黄酮类化学成分研究[J].中国药学杂志，2011，46(5):333-337.

[12]赵剑锋，刘静，郭颖，等.红花注射液化学成分及其活性研究[J].中国中药杂志，2014，39(16):3102-3106.

[13]李晓锋，胡晓茹，戴忠，等.红花中2个倍半萜的分离和鉴定[J].中草药，2012，43(9):1685-1687.

[14]赫军，陈钟，杨桠楠，等.红花水提取物的化学成分研究[J].中国药学杂志，2014，49(6):455-458.

[15]尹宏斌，何直升，叶阳.红花化学成分的研究[J].中草药，2001，32（9）:11-13.

[16]黄明发，郭莉，苏学素.红花黄色素的研究进展[J].中国调味品，2008，33（6）:24-28.

[17]尤佳锋.羟基红花黄色素A对血管性痴呆动物模型保护作用的研究[D].淮南:安徽理工大学，2016.

[18]国家药典委员会.中华人民共和国药典[S].2005年版（一部）.北京：化学工业出版社，2015：636.

[19]郭东宇.丹红注射液[P].中国专利:200710000657，2007-07-25.

[20]邹巧根，王华娟.注射用丹红冻干粉针制剂及其制备方法[P].中国专利:CN200510038473.1，2005-10.

[21]雷玉霞.丹红口腔崩解片的药学研究[D].武汉:华中科技大学，2007.

[22]闻罗汉.复方丹红滴丸的药学研究[D].大连:大连理工大学，2007.

[23]张积青.红花黄色素对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用及机制[J].辽宁医学院学报，2007，28(4):48-51.

[24]姜华.羟基红花黄色素A对大鼠脑缺血-再灌注损伤的保护作用及机制[J].中药材，2013，36(3):462-464.

[25]迪丽努尔·沙比托夫，朱毅忠，买尔旦·米吉提等.红花黄色素对小鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用[J].中国中医药信息杂志，2006，13(2):26-27.

[26]杨红云，景浩然，王旭梅，等.羟基红花黄色素A对小胶质细胞炎性激活的抑制作用[J].湖北中医杂志，2013，35(10):22-23.

[27]HuangJ，UpadhyayUM，TamargoRJ.Inflammation in stroke and focal cerebral ischemia[J].Surgical Neurology，2006，66(3):232-245.

[28]李芳君.羟基红花黄色素A对脑缺血-再灌注大鼠脑组织细胞间黏附分子1表达的影响[J].中药材，2012，35(7):1135-1137.

[29]张明霞，赵惠，胡拥军，等.红花对小鼠抗应激能力的影响[J].中国中医药信息杂志，1999，6(1):26-27.

[30]张少校，李卓，郭子江，等.红花黄色素联合奥扎格雷钠治疗急性脑梗死的疗效观察[J].中国实用医药，2013，8(6):130-131.

[31]金呜，吴伟，陈文梅，等.红花总黄索体外抑制血小板激活因子受体结合作用的研究[J].中国药学杂志，2001，36(3):167-169.

[32]林楚生，林小燕.红花黄色素对脑梗死患者凝血机制的影响[J].基层医学论坛，2010，16(1):502-503.

[33]赵京山，方明星，郭浅好，等.羟基红花黄色素A抑制PDGF促大鼠血管平滑肌细胞增殖的作用 [J].中国细胞生物学学报，2015，37（6）:827-831.

[34]杨红，魏宗德.红花黄色素与心血管疾病的研究进展[J].西南军医，2009，11(1):83-85.

[35]逯素梅，刘鲁华，孙涛袁，等.羟基红花黄色素A抗谷氨酸氧化性神经损伤的保护作用[J].山东大学学报，2008，46(3):232-236.

[36]夏玉叶，闵旸，盛雨辰.羟基红花黄色素A对大鼠脑缺血损伤的神经保护作用[J].中国医药工业杂志，2005，36(12):760-762.