血管加压素的心血管效应与临床应用研究进展

韦有全+黄海清

【摘要】 血管加压素在临床上又称为精氨酸血管加压素、垂体后叶加压素，属于临床常用的抗利尿激素之一，可有效促进血管收缩，具有较显著的抗利尿作用，该药物主要是通过直接刺激平滑肌V1受体而发挥药效，主要作用为调节机体的渗透压，对保持心血管稳定、维持血流动力学以及维持内环境稳定具有较积极的意义。同时，有研究显示，该药物可在一定程度上调节机体的中枢神经系统、认知功能、记忆功能等。目前，临床常將其用于治疗各类疾病中，其中以心血管疾病较为常见。由于血管加压素的作用机制较复杂，为便于临床更好运用血管加压素，有必要对血管加压素的相关知识进行分析研究。本文将对血管加压素进行分析和综述，主要对血管加压素的作用机制以及血管加压素对严重低血压、心肺复苏、血管扩张性休克、门脉高压征等疾病的应用效果进行详细分析，以此为临床应用血管加压素提供依据。

【关键词】 血管加压素； 临床应用； 心血管效应； 心肺复苏； 血管扩张性休克； 门脉高压征

【Abstract】 Vasopressin also known in clinic for arginine vasopressin and vasopressin，which belongs to one of the clinical commonly used antidiuretic hormone can effectively promote vasoconstriction，has significant anti diuretic effect，the drug is mainly effect by direct stimulation of smooth muscle V1 receptor.A major role for osmotic adjustment of body pressure，to maintain cardiovascular stability，maintain hemodynamics and maintain a stable internal environment has positive significance，at the same time，studies have shown that the drug can regulate the body's central nervous system to a certain extent，cognitive function，memory function and so on.At present，it is often used for clinical treatment all kinds of diseases，including cardiovascular diseases are more common.The mechanism of hormone vasopressin is relatively complex，in order to facilitate better clinical use of vasopressin，it is necessary to vasopressor related knowledge into pigment this paper will study.Analysis of vasopressin were reviewed on blood vessels，mainly on the effect of vasopressin and vasopressin on the mechanism of severe hypotension，cardiopulmonary resuscitation，vasodilatory shock，a detailed analysis of the application effect of portal hypertension and other diseases，in order to provide the basis for clinical application of hormone vasopressin.

【Key words】 Vasopressin； Clinical application； Cardiovascular effect； Cardiopulmonary resuscitation； Vascular dilatation shock； Portal hypertension syndrome

First-authors address：The Second Peoples Hospital of Qinzhou，Qinzhou 535099，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.02.034

血管加压素（Arginine vasopressin，AVP）在机体内的主要作用是调节渗透压、调节心血管稳定、维持内环境稳定，此外还参与中枢热调节、中枢痛觉调节等，并对认知、记忆和行为调节等可能产生影响。AVP合成后经突触进入脑垂体后叶，并贮存其中及释放，因而“垂体后叶素”中含有AVP，因也称为垂体后叶加压素（Pituitarii Posterrioris，Pitressin）。AVP最早被发现有抗利尿作用，故又称抗利尿激素（Antidiuretic hormone，ADH）。随着生物制药技术以及对AVP受体的深入研究，AVP受体拮抗剂以逐步在临床上广泛应用并取得良好的临床效果，其中托伐普坦（Tolvptan）用于心力衰竭合并低钠血症患者，能显著增加患者尿量、改善心力衰竭的症状，对提高血清钠水平方面效果显著。

1 血管加压素概述

血管加压素是在下丘脑（主要在视上核、室旁核）的神经元中合成、由九个氨基酸构成的环状活性分子，其分子量近似1 000 kDa。在人下丘脑合成的血管加压素中，因第八位氨基酸是精氨酸，故又称为精氨酸血管加压素。AVP大部分在肝、肾内通过二硫基的还原、肽链裂解而被代谢，少量完整的AVP由肾脏清除，AVP的血浆半衰期为5～20 min（或10～35 min）。endprint

导致体内AVP释放增加的主要因素有：血浆渗透压增高（通过渗透压感受器的作用途径使AVP释放增加）、血容量减少（通过低压容量感受器的作用使AVP释放增加）、低血压（通过高压感受器对AVP释放的抑制作用解除而增加AVP的释放）。此外，其他因素一些也影响AVP的释放，如伤害性刺激、情绪应激变化、高碳酸血症、低氧血症均可导致AVP释放增加。儿茶酚胺、乙酰胆碱、组胺、尼古丁、血管紧张素-Ⅱ（AT-Ⅱ）、前列腺素（PC）等物质可促进AVP的释放；而血管紧张素转换酶抑制剂、鸦片样物质、心钠素（ANP）等物质却可抑制AVP的释放[1]。

2 血管加压素的作用机制

AVP通过与其对应的受体结合而发挥相应作用。机体内能与AVP结合的受体有四种，即：V1受体（又称为V1a受体）、V2受体、V3受体（又称为V1b受体）、催产素受体（OTRs）。

V1受体主要分布在全身血管平滑肌，少量分布在肝细胞、血小板、脑干。分布在全身血管平滑肌的V1受体兴奋后引起血管平滑肌收缩，产生外周血管收缩作用，即使AVP低于最大抗利尿作用浓度时，也能产生此作用。V1受体被AVP激动后引起血管收缩的机制是：V1受体激活后，通过G蛋白与磷脂酶C（PLC）耦联，细胞内Ca浓度增加使血管平滑肌收缩。其他分布于血管外的V1受体激动后的作用是：兴奋血小板V1受体使血小板活化，兴奋肝细胞V1受体导致糖元分解，兴奋脑干V1受体可能与压力反射调节有关。

V2受体主要分布在肾脏集合小管。AVP兴奋V2受体后产生抗利尿作用，其机制是：通过G蛋白与腺苷环化酶耦联，该V2受体兴奋后使环化单磷酸腺苷（cAMP）增加，蛋白激酶A激活和水通道插入肾集合小管细胞的腔膜，增加对水的通透性，水重吸收增加，最终产生抗利尿作用。

V3受体主要分布于脑垂体前叶。AVP兴奋V3受体后最具特征的作用是增加促肾上腺皮质激素（ACTH）的释放，其机制是：与多种第二信使耦联，通过激活蛋白激酶C（PKC）增加促肾上腺皮质激素的释放。此外，V3受体还有其他作用，如：参与中枢心血管功能调节、机体的热调节、中枢痛觉调节等，对认知、记忆和行为调节等也可能产生影响。

能与AVP结合的催产素受体（OTRs）分布在冠状动脉、脑动脉和肺动脉的内皮细胞。AVP结合催产素受体后，激活内皮型一氧化氮合酶（eNOS），释放一氧化氮（NO），引起血管平滑肌松弛，介导血管舒张。

目前应用的血管加压素及其衍生物主要有：AVP（精氨酸血管加压素）、去氨加压素（Desmopressin，弥凝）、特利加压素（Terlipressin，可利新）和鸟氨酸血管加压素。这些药物对体内各种AVP受体的选择性有所不同，如：AVP（精氨酸血管加压素）可作用于V1、V2、V3受体，去氨加压素（Desmopressin，弥凝）主要作用于V2受体，特利加压素（Terlipressin，可利新）为赖氨酸血管加压素，可特异性激动V1受体，鸟氨酸血管加压素则主要作用于V1受体。

机体心血管功能的稳定维持，依赖于交感神经系统、肾素血管紧张素系统、血管加压素系统等三者的共同作用。AVP是机体内的一种应激激素，当交感神经系统、肾素血管紧张素系统功能正常时，AVP血浆浓度的变化对血压的影响不明显。生理情况下，AVP的加压效应因心脏的压力调节反射引起心率减慢而缓和，并比其他血管收缩剂更易引起心动过缓。当交感神经系统、肾素血管紧张素系统功能低下时，AVP血浆浓度的增高（>2 ng/L），可增加外周血管阻力，从而使血压升高。

不同部位血管对AVP的反应是有差别的。各部位血管对AVP收缩反应的强弱顺序为：皮肤动脉>大脑基底动脉>肾动脉>冠状动脉>骨骼肌动脉。AVP对肺动脉无明显收缩作用。

外源性AVP对重要器官的影响为：对冠脉血管有一定的收缩作用，对心肌有负性变力作用，能增加脑血流量，提高脑氧供。

3 血管加压素对循环系统影响的临床应用

3.1 麻醉手术中严重低血压中的应用 手术麻醉中可出现对常规剂量儿茶酚胺治疗不敏感的低血压。低血压对儿茶酚胺治疗不敏感的原因可能是：麻醉药或方法（如全麻和椎管内阻滞联合麻醉）对交感神经系统的严重抑制；术前长期应用血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ拮抗剂和β受体阻滞剂；嗜铬细胞瘤切除后儿茶酚胺水平不足；严重酸中毒；血管扩张性休克等。麻醉中若出现常规剂量儿茶酚胺治疗效果不敏感的低血压，可静脉注射特利加压素1 mg或静脉注射AVP 10～20 U[2]。

3.2 血管加压素在血管擴张性休克中的应用 血管扩张性休克是指虽然大量补充容量和不断增加儿茶酚胺剂量，仍出现进行性的全身血管扩张、严重低血压和组织低灌注为临床特点的休克状态。血管扩张性休克可见于：感染性休克、出血性休克晚期、过敏性休克、体外循环后休克、器官移植（如心脏移植、肝移植）术后休克、血流动力不稳定的器官移植供者[3]。目前认为，引起血管扩张性休克的可能机制是：（1）机体内血管扩张因子大量产生（如NO）；（2）儿茶酚胺α1受体不敏感或数量下调；（3）血管平滑肌细胞膜上ATP敏感的K通道（KATP）受激活开放；（4）体内血管加压素绝对或相对不足（<10 ng/L）[4]。

3.2.1 外源性AVP在感染性休克患者的应用 感染性休克时的血浆AVP浓度变化规律是：休克早期时内源性AVP分泌增多，血浆AVP浓度增高（>100 ng/L），利于动脉血压的稳定。休克晚期内源性AVP分泌减少，血浆AVP浓度降低，AVP不足甚至耗竭。

Sharshar等[5]的研究发现：AVP在感染性休克发生后最初6 h迅速增加，24～36 h后迅速下降，休克时间越长浓度降低越明显。约1/3的患者在收缩压低于100 mm Hg时，血浆AVP人仍低于3.6 pg/mL，呈现AVP相对不足。Jochberger等[6]的前瞻性研究发现：以入院24 h为观察点，感染性休克患者的AVP为（8.7±4.3）pg/mL，低于同期心源性休克患者的（26.3±39.5）pg/mL。22.2%的感染性休克患者，收缩压低于70 mm Hg时，血浆AVP浓度仍低于10 pg/mL。提示感染性休克患者AVP不足是重要原因。AVP不足的可能原因：垂体中AVP储存耗竭、自主神经功能降低或高水平的肾上腺素对AVP的释放产生中枢抑制、NO的大量产生抑制神经元释放AVP。endprint

感染性休克患者应用外源性AVP的益处：对肾血管的收缩作用弱于儿茶酚胺类药物，在升高血压时能增加肾脏的灌注；能增强儿茶酚胺类药物的血管作用，可减少其用量；可增加心、脑、肺的血流灌注；应用时不增加心率，不增加心肌氧耗，不增加肺动脉压力[7]。Gordon等[8]的研究发现：AVP在改善全身血流动力学提高平均动脉压的同时，并不损害脑或肠系膜的血流灌注。在感染性休克患者中，心率过快预示着高死亡率，AVP较去甲肾上腺素能降低心室率，从而更能降低非重症休克患者的死亡率。

Dünser等[9]的研究发现：儿茶酚胺不敏感的休克患者，静脉输注AVP后体循环阻力增加56%，MAP提高29%，同时NE用量减少72%。血管扩张性休克患者以AVP+NE联合静脉输注，较单独应用NE静脉输注，MAP、CI均较高，而心动过速发生率及NE用量均较低。

Luckner等[10]的研究发现：小剂量静脉输注AVP，能提高血管扩张性休克患者的MAP及体循环阻力，而心率、中心静脉压、平均肺动脉压有所降低。提出在NE需求量达到0.6 μg/（kg·min）前开始输注AVP，可改善血管扩张性休克患者的预后。

Lodha等[11]的研究：对109例对儿茶酚胺不敏感的新生儿、儿童和青少年休克患者回顾性分析发现，静脉输注小剂量AVP，也能明显提高MAP，增加尿量，降低儿茶酚胺的需求量。

3.2.2 外源性AVP在体外循环心血管手术后血管扩张性休克的应用 体外循环心血管手术后可出现血管扩张性休克。Argenziano等[12]认为，体外循环后具备以下条件，可判断为血管扩张性休克：（1）MAP<70 mm Hg；（2）CI>2.5 L/（min·m2）；（3）去甲肾上腺素依赖。

Jochberger等[13]的研究发现对体外循环心脏术后，患者血浆AVP浓度连续性监测发现，心脏术后相对AVP缺乏，可能导致心脏术后血管扩张性休克的发生，小剂量AVP应用可减少心脏术后患者血管扩张性休克的发生，减少儿茶酚胺类药物的剂量。

Alten等[14]通过对复杂先天性心脏病患儿的研究发现：小剂量的AVP在體外循环心脏术后的应用主要的作用是在于降低儿茶酚胺的用量、减少液体补充量，从而减少心脏前负荷，减轻术后心脏做功，减少充血性心力衰竭的发生，但这一说法并未得到广泛的认可[15-16]。

Argenziano等[17]的研究发现：在体外循环后行左室辅助的血管扩张性休克5例患者中，应用外源性AVP后，MAP由（57±4）mm Hg提高到（84±2）mm Hg，SVR由（813±113）dyn·s·cm-5提高到（1188±87）dyn·s·cm-5，并且有4例患者在15 min内可以脱离去甲肾上腺素的使用。

Stefant等[18]的研究发现：体外循环中低血压应用苯肾上腺素和去甲肾上腺素治疗效果不好时，使用AVP后能恢复血管张力。

Tracy等[19]建议：对体外循环后血管扩张性低血压外源性AVP的使用方法：先静脉给予负荷量10 U，接以14 U/h持续静脉注射，根据血压改善情况可减至7 U/h，持续静脉注射速度<0.1 U/min。

Bomberg等[20]的研究发现：在心脏手术体外循环时，加用AVP使全身血管阻力（SVR）在体外循环期间保持比较恒定水平，对内脏血流分配起到明显的平衡作用，空肠微血管流量和氧饱和度在体外循环期间保持恒定，对保护体外循环期间及心脏手术后胃肠道功能有积极作用。

外源性AVP在血管扩张性休克中应用尚需解决的问题。外源性AVP在血管扩张性休克的作用机制尚不明确。目前提出的可能机制是：（1）直接作用V1受体，引起细胞内Ca浓度升高导致血管收缩；（2）以浓度依赖的方式抑制KATP的开放，并通过激活钙调蛋白而影响核转录因子调节基因的转录，下调KATP亚基编码基因的表达；（3）抑制细胞因子诱导的NO产生；（4）增强休克状态下血管反应性及对Ca的敏感性。

应用外源性AVP对机体可以产生的一些不利影响，其中包括：（1）因肠系膜血管对AVP的收缩反应比其他小动脉更敏感，故易加剧肠道黏膜损伤；（2）降低心脏功能，减少心输出量；（3）可降低肝功能，转氨酶升高；（4）可增加血浆血管性假血友病因子（vWF）的含量，增强血小板的黏附，从而增加血栓形成的风险，使血小板数量减少，导致凝血功能紊乱[21]。

外源性AVP应用方法尚有待深入研究。用量如何合适？何时应用合适？有否足够可靠的临床研究证据支持？因单独使用外源性AVP时所需剂量较大（AVP>0.1 U/min），且安全剂量很窄，可出现胃肠道缺血、心排血量下降、氧输送和氧摄取降低等不良影响，故目前多主张小剂量AVP（0.01～0.04 U/min）与去甲肾上腺素联合应用。应用特利加压素时，静脉注射1～2 mg/次。

3.3 血管加压素在心肺复苏中的应用 常规心肺复苏期间，肾上腺髓质被激活，释放大量内源性儿茶酚胺，内源性肾上腺素浓度可达10 000 ng/L。若加上外源性肾上腺素，可导致肾上腺素能受体过度兴奋，心肌氧耗增加、通气/血流比例失衡，复苏后室性心律失常及心功能不全的发生率增加，神经系统功能恢复效果不满意。心肺复苏时，高浓度的促肾上腺皮质激素与肾上腺皮质激素利于机体应激，有助除颤成功及自主循环的回复。

Albright等[22]的临床随机研究发现：电击除颤中应用AVP 40u组，其自主循环恢复率和24 h生存率高于应用肾上腺1 mg组，AVP心肺复苏效果优于肾上腺素。Achleitner等[23]临床研究发现：一些病例应用肾上腺素心肺复苏无效后应用AVP复苏成功。

Wenzel等[24]（奥地利LEOpold Franzans大学）的研究，比较血管AVP组（n=589）与肾上腺素组（n=597）对院外成人心脏骤停患者的心肺复苏的效果。结果发现：AVP组29.0%的患者存活至入院，而肾上腺素组仅为20.3%。AVP组有6.2%的患者存活至出院，而肾上腺素组仅为1.7%。endprint

国内杜昌辉[25]对116例心肺复苏患者进行临床研究，肾上腺素组（n=56）：静注肾上腺素1 mg/次，每3分钟重复，至自主循环恢复。AVP+肾上腺素组（n=60）：静注（肾上腺素1 mg+AVP 0.5 μg/kg）/次，每5分钟重复，至自主循环恢复。结果发现：联合用药组自主循环恢复率63.3%，恢复时间为（8.2±2.2）min；而肾上腺素组为21.4%恢复时间为（20.3±4.2）min。联合用药组24 h存活率40%，出院存活率为30%；而肾上腺素组24 h存活率14.3%，出院存活率为7.1%。

欧洲复苏学会将AVP 40u列为推荐药，在成人室颤复苏时可代替肾上腺素。2005年美国心脏学会的心肺复苏指南中推荐每隔3～5 min静脉推注肾上腺素1 mg或AVP 40u，AVP可经气管或骨髓内给药。有学者建议：先静注肾上腺素1 mg，然后每隔3 min，轮换使用AVP（40 IU/次）与腎上腺素（1 mg/次），至自主循环恢复[26]。

外源性AVP利于心肺复苏的原因可能是：AVP通过优先收缩皮肤、四肢、躯干等血管，改善心、脑等重要器官血流量，不增加心肌的氧耗，并能增加促肾上腺皮质激素的释放，利于心肺复苏的成功。AVP使主要器官血流增加后反馈作用于压力感受器，可导致内源性儿茶酚胺的分泌相应减少。

然而，对于外源性AVP利于心肺复苏仍存在质疑。Nozari等[27]的研究发现：AVP与肾上腺素的心肺脑复苏效果无显著性差异。Stiell等[28]对（n=200例）院内复苏的效果研究表明：在成活出院、1 h生存率和神经功能恢复方面，AVP与肾上腺素相比并无优越性。此外，对未成年人心肺复苏的效果尚缺乏可靠的临床研究证据。心脏骤停的原因很复杂，这可能影响外源性AVP的应用效果。

3.4 门脉高压症中的应用 由于激动V1受体可使腹腔内脏血管床小动脉收缩，减少肝和肠的血流量，降低门脉压力，因此门脉高压症患者应用合理外源性AVP可缓解其病情。临床研究表明，应用特异性V1受体激动剂——特利加压素，对门脉高压症患者治疗效果显著[29]。食管静脉曲张出血时，可应用特利加压素止血，用法是：特利加压素1～2 mg/次，可间隔4～6 h静注一次。肝肾综合征时，可应用特利加压素改善肾功能，用法是：特利加压素0.5～2.0 mg/次，24 h内每间隔4～6 h静注一次。

4 外源性AVP的副作用

心脏并发症（心肌缺血、心肌梗死、室性心律失常等）、严重高血压、严重胃肠道缺血、过敏反应、支气管痉挛、外周血管痉挛、静脉血栓形成等都是外源性AVP的副作用，其严重程度多与外源性AVP用量较高有关[30-31]。

综上所述，血管加压素对机体的作用是多方面的，较为复杂，尤以在心血管系统的作用突出、效果确切，在临床应用过程中，也应注意其副作用，权衡利弊，严格掌握剂量。

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（收稿日期：2017-09-15） （本文編辑：程旭然）endprint