仿制药在美国和印度的生产及使用情况对中国的启示

吴久鸿 李 洪

1 背景

据最新资料，全球在 2015年的卫生总支出是10万亿美元（约为63万亿元人民币）。预计这个数字在2040年将达到20万亿美元（约为126万亿元人民币）[1]。当今世界人口中有60%的人患有至少一种或以上的慢性疾病[2]。各种药品在治疗这些疾病中扮演着至关重要的作用。目前，全球约有7000个不同疾病领域的创新药品正处于不同的研发阶段[3]。这些创新药品的研发，以及最终生产和上市对于治疗和控制疾病、延长人类的生命、提高患者的生活质量都带来了不可低估的作用。然而，研发这些创新药品的代价是高昂的。由于漫长而复杂的研发程序和苛刻与严格的质量要求，每一千个新药分子或化合物的研发选择中，最终仅有一个或许可能成为成功的创新药品并得到批准上市。据最新的有关统计显示，每一个创新药品的平均研发费用可高达28亿美元（约为177亿元人民币）[4]，这一数据在十年前是8～10亿美元（约为 50～63亿元人民币）。原研药的企业在其创新药品上市后通常都把创新药品的价格制订在一个相对较高的水平，以尽可能地扩展药品专利期的利润空间。虽然，同类药品的开发带来的市场竟争会最终导致创新药品价格下调，但是，创新药品在专利期的高价位对于如何使更多的患者能最快受益于创新药品的疗效（药品的可及性，accessibility）而言，仍然是一个巨大的挑战。

在这种情况下，就催生了仿制药品（或生物类似药品）的行业发展。仿制药的定义是“一种已经上市了的创新药品的仿制产品。这种仿制产品在其主要的药品成分、剂量、药效的强度、药品的稳定性、用药途径及方法、生产质量、安全性、临床治疗效果等各个主要方面与原研药品相一致”[5]。仿制药品与原研药品一样，同属处方药品。而且，仿制药品的上市审批也是跟原研药品一样依据严格的程序和标准，生产仿制药品的工厂也要通过相关的检查与审核（药品生产质量管理规范，Good Manufacturing Practices, GMP）[6]。故此，在质量一致的前提下，使用仿制药品的临床效果应与原研药品无异。由于仿制药无需花费原研药上市前期的相关费用，例如研发的费用，生产周期短，故此其生产成本较低。仿制药的价格通常会低于原研药。有研究显示，当首个仿制药品上市时，价格较低于原研药品，但差别不大。随着仿制同一个原研药品的企业不断增加，仿制药的价格比原研药的价格会逐渐降低至85%[5]，甚至更低[7]。

仿制药品可以大致分为以下三类：第一类是强行仿制药品（compulsory licenses）：多为国家政府行为，特别是在遭遇到重大而紧急的公共卫生问题和事件时采取，例如艾滋病的发生，受影响的国家可能会根据相应的法律[8]慎重地采取这种做法。强制仿制发生较多的是在非洲国家。但是，美国、欧洲以及亚洲和拉丁美洲的国家也曾发生过强制仿制的情况[9]。第二类是授权仿制药品（authorized generic drugs）：由研发及生产原研药的企业生产其原研药的仿制药，或原研药企业授权别的厂家生产其仿制药。世界上大约有 50%的仿制药品是由研发其原研药的企业生产。这一类仿制药品的特点是仿制药品与原研药品在各方面都一致；不同的只是用不同的商品名注册其仿造药以及上市的时间及地区可能不一样。而且，授权仿制药品可以在原研药品的专利期与原研药同时生产及销售。美国公司吉利德（Gilead Sciences Inc.）在2015年把其研发的治疗丙型肝炎的口服药品授权给印度、巴基斯坦、埃及的14家当地药企进行生产就是近期的一个例子[10]。第三类是普通仿制药品（generic drugs）：这类仿制药品一般是由仿制药企业生产的，其审批上市时间取决于原研药专利期的结束时间。

仿制药品作为一个行业的存在已经由来已久。但是，随着包括药品费用在内的医疗费用不断快速增长，如何有效控制卫生费用的增长，提高处方药品的可及性（特别是对普罗大众而言），促进仿制药品的使用在近年来得到了多方面越来越多的关注。可以这样说，现在世界上没有一个国家（或地区）不使用仿制药品。美国作为一个创新药制造强国和卫生服务消费大国，2016年的医疗总支出高达三万三千亿美元（约为 21万亿元人民币），其中处方药品的费用占总卫生支出的 10%左右[11]。美国既是世界上研发生产创新药最多的国家，同时也是一个大量使用仿制药品的国家。在美国，仿制药品的使用量占所有处方药品总量的 89%[12]。印度卫生服务支出占该国国民生产总值（GDP）的4.7%（2014年）[13]。作为一个人口大国，为了向所有在印度政府医疗保险系统内就诊的普通民众提供价格低廉的处方药品，仿制药品在这个系统内的使用量达到一个很高的程度。

在中国，有6000多家药企是以生产仿制药为主。为了深化医疗改革，降低卫生费用，提高医疗卫生的公平性与可及性，中国国务院办公厅在2018年3月颁布了《关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》[14]，明确提出“促进仿制药研发，提升仿制药质量疗效，提高药品供应保障能力，更好地满足临床用药及公共卫生安全需求，加快我国由制药大国向制药强国跨越”。可以预见，仿制药品在中国将会有一个很大的飞跃。本文旨在介绍美国和印度仿制药品的生产与使用情况的基础上，探讨其政策走向对中国医药产业发展和国民医疗用药的启发，为促进仿制药品在中国进一步的发展和使用提供参考意见。

2 仿制药品在美国的情况

美国1984年通过的《药品价格竞争及专利补偿法案》（Hatch-Waxman Act）把认可仿制药品的程序标准化。2007年，美国联邦食品及药品管理局（USFDA）明确了仿制药品的审批途径、审查标准，并提出了细致的可执行的指导意见。这些法律及细则的实施使得在美国仿制药品的开发与生产得到了极大地推动。目前，全美现有 149家生产仿制药品的企业每年生产 617亿个剂量单位的仿制药品[12]。除此以外，美国每年还进口相当数量的仿制药品/或进口生产仿制药品的原料药（active pharmaceutical ingredients,API）[15]。

隶属于 USFDA的仿制药品管理处（Office of Generic Drugs,OGD）主要负责审核生产仿制药品申请的日常业务。2017年该处有470名工作人员[16]。要得到生产仿制药许可，生产企业需要向该处递交简要新药申请（Abbreviated New Drug Application,ANDA）并得到正式的核准。由于专利保护下的创新药品包括药品的化学结构专利和生产工艺流程专利，仿制药品得到批准、生产以及上市时间主要是由原研药的专利期限而决定的。生产仿制药品的新药申请需要包括以下10类信息及证据[17]：①仿制药品在药理上等同于原研药的实验数据；②生产设备能正确地生产仿制药；③生产设备能稳定地生产仿制药；④仿制药的有效药物成分与原研药一致；⑤准确剂量的有效药物成分能到达并作用于人体内的有关部位；⑥仿制药品内非活性成分的安全性；⑦仿制药品存放的稳定性；⑧运输及销售仿制药品的包装说明；⑨仿制药品的药品使用说明与原研药品一致性；⑩有关专利已过期的证明以及在专利上没有法律纠纷的说明。

对于简要新药申请所需要的核准时间取决于多个因素，包括原研药的专利期、仿制药的实验数据、生产设备检查的结果等。如果申报资料齐全，最短在递交申请 6个月后就有可能得到批准。2017年ODG核准了843个简要新药申请（仿制药申请）。同时，因为专利时间的原因，该处也暂时批准了184个简要新药申请。这是历年来USFDA批准简要新药申请最多的一年。出自于对公共卫生优先需求以及提高药品市场竞争能力的考虑，首仿仿制药申请得到了USFDA的特别关注（prioritized reviews）。在2017年核准的简要新药申请中就有 80个是首仿的仿制药品[16]。USFDA把历年来所有已经得到批准的仿制药和与之相应的原研药放在一个目录（the Orange Book，橙皮书）中，并通过其网站定期更新资料，公布于众[18]。另外，所有被批准的生物制剂仿制品也按照这个做法被罗列在另外一个类似的目录中（the Purple Book）[19]。这些信息有利于提高审核仿制药（包括生物制剂的仿制品）的透明度，也极大地方便医务人员和民众使用仿制药品。

在美国，仿制药品的价格完全由参与仿制同一个原研药的药企多寡而定（市场经济决定）。一般来说，仿制同一个原研药的数量越多，其市场的价格就越低。分析资料显示，首仿的仿制药一般是原研药品价格的 94%，而随后的第二个仿制药是原研药价格的52%。如果市场上有14个左右同一个原研药的仿制药品时，平均价格大概只有原研药品的24%。若市场上参与仿制药的企业增加到19个时，仿制药的平均价格能低至原研药价格的9%[7]。

如何促进使用仿制药在美国并没有一个全国统一的做法。这是由于美国医疗保险系统的多样性及复杂性造成的。美国的医疗保险系统大致上可以分为商业医疗保险（占 60%左右）和政府出资的公共医疗保险（例如老龄人医疗保险、低收入人群医疗保险、退伍军人医疗保险、印第安人医疗保险、儿童医疗保险等等）[20]。老年人医疗保险（Medicare）和低收入人群医疗保险（Medicaid）虽然由政府出资，但其实际运作则由商业保险公司承担。美国众多的商业医疗保险虽然也制定了药品目录包括仿制药品，但是推广的策略主要是利用经济手段。当原研药品和仿制药品同时存在时，医师的处方如果是原研药的话，药剂师会征求医师或患者的意见，把原研药转为相应的仿制药。医师或患者当然可以坚持使用原研药。在这种情况下，患者则要自付仿制药和原研药的差价，或付一个比较高比例的自付费用（例如39%）。但是，如果使用仿制药的话，患者只需要付一个较低的自付费用。据美国仿制药品协会（Association for Accessible Medicines）的资料显示，90%的仿制药处方的个人自付费用在20美元以下；87%的患者转用仿制药品后都节约了药品费用[12]。有研究显示，自付费用的水平与患者接受仿制药品的程度成反比[21-22]。

作为政府资助的公共医疗保险，美国退伍军人医疗系统由美国退伍军人事务部负责管理。在这个系统内的医疗单位都执行一个全国统一的退伍军人医疗系统药品目录。该药品目录系统有一套完整的管理措施和程序[23]。当原研药与仿制药品同时存在时，该系统在绝大多数情况下会使用仿制药。在这种情况下，医师如果坚持要使用原研药的话，则要提出详细的原因解释为什么仿制药不能满足临床治疗需要。如果该原研药品费用较高时，医师还需要得到该医疗单位临床与治疗委员会（P&T Committee）的审查批准。这是美国唯一的医疗系统使用全国统一的政策、程序和（带有一定强制性）做法以促进仿制药在临床的使用。

在2016年全年中，全美共开出了39亿份仿制药品的处方。这些仿制药的处方虽然占了美国当年药品处方总量的 89%，其费用只有处方药品费用总数的26%[12]。就在2016年，全美由于使用了仿制药品（包括生物制剂的仿制品）而节约的药品费用高达2530亿美元（约为15 939亿元人民币），其中老人医疗保险节约了379亿美元（约为2388亿元人民币），低收入人群医疗保险节约了770亿美（约为4851亿元人民币）元[12]。由于美国政府支付给老人医疗保险和低收入人群医疗保险费用巨大，使用仿制药品带来的药品费用节约对美国政府具有重大的财政意义。

在此，值得一提的是美国原研药品与仿制药品的关系。作为世界上最大的新药研发国家，美国原研药品生物药（包括生物制品）公司每年（合共）的新药研发经费高达750亿美元（约为4725亿元人民币）[3]。在美国，药品（无论是原研药或仿制药）上市的价格由生产药品的企业制订，政府不参与，并公布在美国药品价格目录上（Red Book，红本）[24]。在专利期内，原研药的利益受到美国法律的充分保护。当然，药品纳入保险系统的支付目录时，其谈判而定的价格不对外公开。为了尽最大程度地创造商业利润以弥补药品研发的费用，原研药品，特别是应用前沿科学的技术而研发的原研药品，通常在上市时是放在一个比较高的价位。2017年，USFDA批准的新药 Kymriah（tisagenlecleucel）用于治疗儿童急性淋巴细胞白血病。该药属于嵌合抗原受体 T细胞免疫疗法（CAR-T）一类全新治疗肿瘤的方法，目前认为是最有前景的治疗肿瘤的方法之一。这个新药1个月治疗疗程的定价为475 000美元[25]，平均每天该药品的费用为15 800美元（折合99 700元人民币）。

在美国，药品上市后的专利期通常仅剩 10～15年。但是如果有更新的情况，例如原研药进一步发展有儿童的适应证，原来的专利期还可适当延长（一般是再增加 5年）。在这个期间里，由于没有相应的仿制药品与之竞争，原研药得到的整体利润是可观的。但是，待原研药的专利过期后，市场就开放给所有可能的竞品。美国仿制药品协会的资料显示，原研药的价格指数从2008年的100美元上涨到2016年的308美元，导致其增长的因素很多，但是没有仿制药品的竞争也促成了这种状况。反观仿制药品的价格指数从2008年的100美元下降到2016年的26美元。市场竞争在此起到了很关键的作用[12]。

虽然有健全的有关强行仿造药品（“强仿”）的法律依据，强制仿造药品的事件还是极少在美国发生。2001年，美国面临炭疽热病的危胁，当时唯一对此病毒有效的是德国贝尔公司的广谱抗菌素（ciprofloxacin,Cipro），由于该药价格偏高而国家的有关经费紧张，美国政府考虑强制仿制该药。后来由于贝尔公司主动把该药价格作了大幅下调，于是在美国强制仿制该药的事件也就没有发生[26]。

3 仿制药品在印度的情况

众所周知，印度是一个药品生产和出口大国。在2013年，印度生产的药品总数量为世界第三。印度同时向 200多个包括美国在内的国家和地区出口药品，其中大多数是仿制药品[27]。在2016年，印度生产仿制药品价值达到261亿美元（约为1644亿元人民币），其中65%用于出口。从印度出口的仿制药品，包括仿制药的生产原材料（API），占世界仿制药品出口总量的 20%，达到了 169亿美元（约为1065亿元人民币）[28]。印度的制药生产成本分别是美国的67%、欧洲的55%[29]。印度比较低的制药生产成本原因一方面是其国内劳动力成本比较低；另一个很重要的原因是，大多数印度生产的药品是仿制药品，从而没有药品研发时产生的巨大研发费用。这也是印度生产的药品价格普遍来说比较低廉的一个重要原因。

印度政府大力扶持国内的药品生产行业开始于1960年的早期，特别是在1970年修改了有关专利的法律，其对印度制药行业的发展带来了动力。在1990年，印度前总理P.V.Narasimha Rao推行的企业私有化的政策得到了前财政部长Manmohan Sing博士的有力配合，为印度今天的药品制造行业垫定了很好的基础[27]。由于印度（关于药品的）专利法只认可生产工艺流程的专利，这使不少国际制药公司慢慢地退出了印度市场，但这也使得印度国内的药品生产企业填补了空缺，并由此得到了很大的发展。1995年，印度加入国际贸易组织（WTO）。由于需要与之相关规定对接，印度在2005年修定了该国的药品专利法，新的规定给予药品的化学专利和药品生产流程专利各20年的有效期。这个新修定的专利法承认在 1995年至 2005年登记的专利以及承认2005年以后注册的新专利。WTO给予发展中国家从签订到正式执行（药品）专利法规一个10年的缓冲期。印度制药行业充分利用这一缓冲期，在2005年后仍然大力发展和生产仿制药。但是，按原专利法生产仿制药的路已近尽头。所以，印度的制药行业也开始探索在新的法规环境下的发展方向及做法，例如增加新药研发的费用，提高技术管理水平，收购包括美国企业在内的国外药企，进入包括美国在内的国外市场等。

在2015年，印度有6万个不同品牌的仿制药，分布在60个不同的治疗领域。同时，印度能生产500多种API。每年向USFDA递交的药品生产申报中有36%来自印度。经过USFDA检查并核准GMP的制药工厂中有 22%来自印度。这一现实为印度生产高质量的药品，包括仿制药，垫定了良好的基础。在新的环境下，印度政府还通过国家政策（“药业2020远景”）极力期待把印度的制药行业打造成为全方位的制药产业（end-to-end drug manufacture），并成为这个领域的世界主导之一。

印度在2018年的总人口约为13亿5千万[30]。印度宪法规定每个国民，特别是在贫困线收入以下的国民，都可以得到国家免费的医药服务[31]。该国鼓励生产仿制药品的初衷之一是为了让印度国内人民能用得上价格比较低廉的药品。在2014年，药品费用仍是该国医疗卫生总费用的最大一项开支（城市约68%，乡村72%）[32]。为这么庞大的人口提供免费医药服务，药品价格或药品费用上的任何变化都会涉及无数个印度的家庭与人口。

为了推动仿制药的使用，印度政府从2008年开始执行设立仿制药品/医疗器械的药房（Jan Aushadhi）计划。这个活动的宗旨是“通过提供高质量而且价格合适的仿制药品以降低每个印度居民的医疗费用”[33]，其目标是在 2017年全印度建立3000个仿制药品/医疗器械的药房，提供1000个品种的仿制药品及外科用品或消耗品。政府有关部门还设立了全国免费热线电话为医务人员和患者提供仿制药品的使用咨询。该项目在过去的10年中经历了几经上下，反复修改，正在慢慢地接近设定的目标。当然，在印度仍然有相当一部分医师对仿制药的疗效及质量持有怀疑态度。为了配合印度卫生部对国家公共医疗系统内都采用仿制药的要求，印度医师协会也从2013年开始要求印度的医师尽量使用仿制药品[34]。

印度政府也严格管控药品（包括仿制药品）的价格。在1945年发布的《药品和化妆品管理条例》把药品归为22个类别，对各类别的药品在存储、销售、展示以及处方要求都有明细的规定[35]。例如，所有在H类中的药品必须是凭处方的药品。2012年以前，印度政府不干涉药品的价格；但是在2012年以后，凡是被列入印度国家基本药品目录（National List of Essential Medicines,NLEM）内的药品（不管是原研药还是仿制药）价格统一由印度国家化学及肥料部（Ministry of Chemicals and Fertilizers）进行具体的管理。根据印度国家药品价格管理政策（National Pharmaceutical Pricing Policy），该部门制定并颁布各药品的最高销售价格以及零售价（Drug Price Control Orders）。这个NLEM由政府决定及更新[36]。从2013年开始对于不在NLEM目录内的药品，生产企业对药品可以自主定价。但是，政府规定这些药品在定价后的12个月内，其最高零售价增幅不能超过原价的10%[37]。

当今印度也有相当数量的商业（私人）医疗保险。为了减轻政府对医疗卫生服务的财政压力，商业医疗保险从 1980年开始进入印度市场，并得到了各方包括政府在内的大力扶持。2005年后，大部分的医疗卫生人力及设备投入，大都是投到了商业（私人）医疗保险领域。目前，印度的商业（私人）医疗保险系统拥有全国 58%的医院和全国 29%病床数。印度有81%的医师在商业（私人）医疗保险系统全职工作或兼职工作。大约有2.2亿印度人口（17%）参加各种形式的商业（私人）医疗保险[38]。这是一个非常庞大的商业（私人）医疗保险市场。为了减少运行成本，该系统虽然也鼓励使用仿制药，但是由于患者自付费用的原因，医师或患者使用原研药品在此系统中并不受任何的限制。这就使得原研药的使用在印度有相当好的市场。从这个角度看，原研药品和仿制药品的使用在印度各有其各自的市场。

强行仿制药品案件在印度虽有发生，但是发生的频率并不高。印度专利法的建立可以追溯到1850年，当时建立的印度专利法承认药品等领域中的化学成分和工艺流程的专利。在1970年，印度的专利法删除了对化学成分专利的认可，只认可工艺流程的专利。同时，1970年修订后的印度专利法也允许强行仿制药品的申请。2002年，该法案的强仿制药品部分得到修改并把强行仿制的应用面收窄，规定只有在三种情况下，专利局的负责人才可以考虑给予强行仿制的允许：第一，该药品专利没有满足印度公共的利益；第二，该药品专利并没有给予印度公众一个可以负担的价格；第三，该药品专利并不适用于印度[39]。最有名的一次强仿事件是印度政府在2012年给予印度药企Natco公司强行仿制德国贝尔公司（Bayer Pharmaceutical）用于治疗肾癌的药品索拉菲尼（Sorafenib）的许可。这是印度在2005接受了WTO条例以后的第一个强制仿制药品的决定，所以非常引人注目。印度政府的这个决定基于两个理由：第一，尽管在印度有很多的肾癌患者，但是贝尔公司当时从国外进口的索拉菲尼Sorafenib数量极少，远不能满足当时的医疗需求。第二，贝尔公司进口的索拉菲尼Sorafenib价格高昂，远超过患者和政府的财政负担能力。尽管贝尔公司对强仿提出了上诉，但是印度政府还是给予了强行仿制的允许。仿制后的索拉菲尼Sorafenib价格是8800卢比（折合为135美元或853元人民币），只是原研药价格28万卢比（折合4307美元或27 134元人民币）的3%左右。印度强仿药品的做法虽然得不到国际好评，特别是印度在进入WTO以后仍然进行强仿，但是对索拉菲尼Sorafenib的强仿给印度政府和患者还是带来了不少经济上的实惠。对索拉菲尼Sorafenib强仿事件发生后，还有好几起印度药企要求强仿别的原研药的申请，例如达沙替尼 Dasatinib（用于治疗慢性白血病，施贵宝公司产品，BMS）、Saxagliptin（沙格列汀用于治疗糖尿病，阿斯利康公司产品，AstraZeneca）、Indacaterol（治疗慢性肺堵塞，诺华公司产品，Novartis），等等。由于各种原因，这些申请都没有得到印度政府的批准。以上情况侧面说明了印度政府在进入 WTO后对待国内强仿药品的申请在处理上已非常慎重。

4 对中国使用仿制药的一些启示

由于中国巨大的人口数量以及近年来不断快速增长的医疗卫生需求，在2016年全国卫生总费用已经达到了46 000亿元人民币，为中国当年国民生产总值（GDP）的6.2%[40]。近年来，中国已成为世界第二大药品市场。2015年，中国的药品（化药）销售额为1080亿美元（约为6804亿元人民币），预计到2020年药品（化药）销售额将会达到1670亿美元（约为10 521亿元人民币）。目前，中国药品（化药）销售额占中国医疗卫生总支出的 17%左右；仿制药品（化药）的销售金额在2016年达到了680亿美元（约为4284亿元人民币），占整个中国药品（化药）销售市场的 64%[41]。这个庞大的药品市场的形成是与国内各级医疗服务费用中药品费用占有比较高的比例有一定的关系。例如，2016年中国医院平均次门诊费用中有45.5%是药品费用（含中西药）；随着医院层级下降，药品费用在医疗费用中占有的比例则上升；例如，在社区医疗中心的门诊费用中，药品费用比例就高达69.6%[40]。

为了减轻医疗成本和降低人民群众的药品负担，中国政府一直很重视仿制药品的问题，而且这也是国际对中国医疗卫生体质改革关注的重点问题之一[42]。2018年3月，国务院颁布[11,43]关于仿制药品的政策[14]把有关仿制药的审批、质量、目录建设以及定价等方面的要求提到了一个新层次。本文前两部分谈到了仿制药品在美国和印度的情况。作为生产和使用仿制药品的大国，这两个国家却代表了两个极端的情况：美国鼓励仿制药品的使用主要是为了控制药品费用的增长。美国作为世界上创新药品的研发和生产大国并不影响仿制药品在该国大量的使用。美国的基本做法是让仿制药的生产和使用在市场经济规律下进行。多年来，美国的药品费用占总卫生费用的 10%左右[11]。在某种程度上，美国比较平稳的药品费用比例与大力推动使用仿制药而节省了不少费用的做法是分不开的。印度则是更多地采取政府政策干预手段，特别鼓励在政府的医疗系统中使用高质量的仿制药品，让更多的普通民众能使用价格比较低廉的仿制药品。所以，比较深入全面地了解仿制药品在这两个国家的情况可以给中国使用仿制药带来三点启示。

4.1 中国应大力推动和鼓励仿制药品的使用从美国的经验可以看到，在中国大力推动仿制药品的使用将会得到很好的益处，即有利于控制药品的费用，同时整体临床疗效不会由于使用仿制药品而下降。药品的使用包括了创新药品及仿制药品。创新药品虽然在专利期的价格一般来说会处于一个较高的水平，但是随着市场的变化，价格会逐步地向下作调整。同时，如果坚持大力推广使用药价相对较低的仿制品，则药品的整体费用也会降低或保持平稳[44]。这一点可以从美国药品费用多年来能够保持平稳而证实。印度促进仿制药生产，特别是对个别有重大医疗需求但价格偏高的创新药品进行强仿，政府严格控制药品价格，并在印度政府主导的公共医疗系统中强力推动仿制药品的使用，其主要目的是提高处方药品在该国民众中的可及性。美国和印度的做法都值得中国借鉴和参考。

包括中国在内，仿制药品上市一般的做法是在相应的原研药专利期失效以后。但是，对于有重大临床需求而价格偏高的创新药品，为了尽快让中国患者受益，除了一般常规的做法，是否可以考虑由中国政府的相关部门与生产企业在原研药的专利期就协商并达成授权仿制的协议？在1989年美国默克公司（Merck）向中国政府有偿转让的重组乙型肝炎疫苗技术就是一个很好的例子[45]。如果这一类仿制药品在中国药监局批准上市后，对于进入国家医疗保险药品目录时也应该给予优先的考虑。这种做法不仅可以避免不必要的强仿，也能有利于患者和解决药品费用报销的问题，从而在实质上有利于仿制药在中国突破性的进一步发展。

4.2 中国应切实提高仿制药品的质量和水平要在中国扩大仿制药的使用，提高仿制药的质量尤为重要，也是最根本性的问题。提高药品质量会涉及很多方面，其中最重要的两点是彻底实行与国际公认的生物等效性或一致性（Bioequivalence,BE）评价标准，认真落实生产流程管理条例（GMP）。严格执行生物等效性的标准可以使仿制药品的疗效等同于相应的原研药[6]。而彻底落实GMP的管理条例是使仿制药的生产质量保持稳定的前提[46]。所以，BE和GMP是分别从个体药品层次和整体药品生产流程的两个关键层面和角度去保证仿制药品的质量。

自从 2013年中国药品监督管理局发布要求进行生物等效性（BE，一致性评价）的条例[47]发布以及 2015年中国药品监督管理局要求仿制药重新做BE检查以后[48]，更是在2017年开始加大了执行的力度和颁布了一系列的有关规定[49]。由此，BE在中国实验数量突飞猛进。但同时也发现了许多数据上存在的问题[50]。USFDA对中国药企GMP检查的结果[51]可以看到，中国药企在执行 GMP方面也是一个值得不断提升的领域。国内的制药企业为中国的整体经济发展提供了很大的贡献。但是，中央政府，包括国家药品监督管理局，提出进一步提高仿制药品质量的大环境也对国内各级政府和国内的制药企业提出了严峻的挑战：是否有决心停产一批不符合 BE的仿制药，大力整顿甚至关停并转一批不符合 GMP要求的药品生产企业，以彰显中国提高药品质量的力度和决心。中国仿制药品的质量问题直接牵涉到是否能进一步实现政府所愿，扩大在中国仿制药品的使用力度，特别是对高端原研药仿制药品的使用，并进一步有效管控药品费用。如果能做到关停并转一批不合格的制药企业，短期内可能会对中国的经济，特别是个别区域药品产业经济的增长带来一定影响。但从长远产业发展来看，这个做法可使得病患消除对仿制药品质量的担心与忧虑。而且，这一做法一定会迫使中国制药企业优化产业结构，提升药品生产质量，从而提高中国药品（包括仿制药品在内）在国际市场上的竟争能力。这从印度仿制药品制造的成功经验可以很清楚地看到端倪。

4.3 中国创新药的发展将是中国制药企业走向世界的必由之路在中国，促进仿制药生产和使用的首要目的是为了减缓国家及个人在治疗疾病方面的财政压力（financial pressure）以及由疾病带来的各种负担，以便全面提高药品在中国的可及性（accessibility）。与此同时，提高BE的水平，加强仿制药企业的GMP能力及提高仿制药的质量，增强企业的生产力和竞争力，是促使中国成为世界上高质量仿制药大国的基础和前提。但是，也需要意识到仅仅注重仿制药生产和使用是不能把中国变为开发和生产创新药的大国的。这一点从印度由制药业的仿制大国正逐步向重视创新药的发展轨迹看，其正在实现华丽转身，由此可以看到中国许多仍是仿制药企业的将来发展方向。为了打好基础，国家应考虑积极鼓励和提供国家基金加强有关药物的基础研究并及时分享研究成果。企业除了要加大新药研发经费的比例以外，还要注重大力培养具有国际视野和国际研发水平及能力的专业技术人才。创新药物的研发决不是一蹶而就的事情，而是一个非常漫长的过程，没有“捷径”可走。如果能在制定长远的新药研发战略基础上克服短视，避免焦虑和骁幸心理，踏实认真做事，就一定能实现使中国在未来新药研发领域内的脱颖而出。

5 结束语

中国政府已经把促进国民健康水平提高到了强国的战略层面。作为一个庞大的药品市场，中国政府很关注药品，包括原研药、仿制药、生物制药和中成药的生产、使用与安全。笔者在介绍美国及印度仿制药品的情况基础上，对中国仿制药的发展与使用以及未来发展方向提出了三点建议。本文作者希望抛砖引玉，引起各界各方面的重视，把仿制药在中国做得更好，用得更好；同时，也把中国逐步发展成为创新药品研发与生产的大国和强国。