乌司他丁联合氟比洛芬酯在结肠癌手术患者快速康复中的应用

魏湘华，谭晓红，王志仪，李文瑶

四川省肿瘤医院，四川 成都 610041

患者术后疼痛及炎症反应是影响患者快速康复的重要因素[1-2]。但传统阿片类药物由于抑制患者肠蠕动，不推荐在快速康复外科中使用，因此在快速康复外科中选择一种合适的镇痛方式极为重要。氟比洛芬酯注射液是一种非甾体类靶向镇痛药，通过在脊髓和外周抑制环氧化酶（COX）减少前列腺素的合成，降低手术创伤引起的痛觉过敏状态，减轻机体炎症反应[3-4]。而乌司他丁能抑制多种蛋白、糖和脂类水解酶的活性，减少炎性介质的过度释放，改善微循环和组织灌注[5-6]。已有研究发现乌司他丁可通过抗炎作用增强镇痛效果[6]，但与氟比洛芬酯联用于术后镇痛，是否可增强氟比洛芬酯的镇痛效果，同时加快患者术后康复，目前尚无报道。由于两种药物都无肠道抑制作用，故都适合用于快速康复外科中。本研究即在于探索在腹腔镜下结肠癌根治术手术中使用乌司他丁联合氟比洛芬酯能否减轻患者炎症反应，减轻患者术后疼痛，加快患者快速康复。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年4月～2017年4月在四川省肿瘤医院进行腹腔镜结肠癌根治术患者80例，男性40例，女性40例；年龄45～65岁，ASAI～Ⅱ级；剔除标准：体质量超过或低于正常范围的30%，晚期肿瘤患者，胃肠道有梗阻患者，有严重系统性疾病患者术前已有疼痛反应患者。采用电脑分组，将患者按性别分类随机分为4组，分别为乌司他丁组（W组）、氟比洛芬酯组（F组）、乌司他丁+氟比洛芬酯组（WF组）、对照组（C组），每组20人，男女各10人。

本实验通过四川省肿瘤医院伦理委员会认证，已与患者及其家属签署知情同意书，实验过程采用双盲，实验医务人员及患者都不知所用药物。

1.2 方法

患者术前禁食6 h，禁饮4 h，术前2 h口服10%葡萄糖200 mL。患者入室后常规监测心电图、血压、心率、体温、血氧饱和度、使用保温毯防止患者术中低体温，使用麻醉深度监护仪监测麻醉深度。诱导使用丙泊酚2 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg、顺势阿曲库铵0.6 mg/kg。术中使用丙泊酚、瑞芬太尼、顺势阿曲库铵及七氟醚维持麻醉，调节浓度维持麻醉深度指数为D1（56～47）。术中进行液体限制，一般不超过3 mL/（kg·h），手术结束在切口处使用0.75%罗哌卡因局部浸润麻醉，术后不使用阿片类镇痛药。W组在术前、手术结束时给予乌司他丁5000 U/kg；F组在术前、术后24、48、72 h给予氟比洛芬酯50 mg；WF组于术前、手术结束时给予乌司他丁5000 U/kg，于术前、术后24、48、72 h给予氟比洛芬酯50 mg；C组在WF组给药同样时间给予同等体积生理盐水。W组、F组在WF组用药而本组不用药时也给予同等体积生理盐水。术后有不耐受疼痛患者给予吗啡后从实验中退出。术后鼓励患者早下床活动。

1.3 观察指标

于麻醉前、术后6、24、72 h对患者进行VAS疼痛评分，取静脉血浆检测患者炎症因子TNF-α、IL-1β含量。记录患者手术时间、手术出血量、首次肛门排气时间、首次下床活动时间、术后住院时间。

1.4 统计学分析

采用SPSS16.0进行统计分析，数据采用均数±标准差表示，计量资料组间比较均采用独立样本t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组患者血浆炎症因子含量

麻醉前，4组血浆炎症因子TNF-α与IL-1β含量差异无统计学意义（P＞0.05）;与C组比较，W组、F组、WF组在术后6、24 、72 h时间点血浆TNF-α与IL-1β含量较低（P＜0.05）；与WF组比较，W组、F组术后6、24 、72 h时间点血浆TNF-α与IL-1β含量较高（P＜0.05，表1～2）。

表1 各组患者血浆TNF-α含量（ng/mL，Mean±SD）

表2 各组血浆IL-1β含量（ng/mL，Mean±SD）

2.2 各组VAS疼痛评分

麻醉前，4组VAS疼痛评分差异无统计学意义（P＞0.05）；与C组比较，W组、F组、WF组术后6、24 、72 h时间点VAS疼痛评分较低（P＜0.05）；与WF组比较，W组、F组术后6、24 、72 h时间点VAS疼痛评分较高（P＜0.05，表3）。

表3 各组VAS疼痛评分（分，Mean±SD）

2.3 各组术后肛门排气时间、首次下床活动时间、住院时间

与C组比较，W组、F组、WF组术后肛门首次排气时间、首次下床活动时间较早（P＜0.05）。与WF组比较，W组、F组术后肛门首次排气时间、首次下床活动时间较晚（P＜0.05）。各组术后住院时间差异无统计学意义（P＞0.05，表4）。

表4 各组术后肛门排气时间、首次下床活动时间、住院时间（h）

3 讨论

快速康复外科也称“促进术后恢复综合方案”（ERAS），可促进患者术后快速康复，减轻患者痛苦，缩短患者住院时间。腹腔镜下结肠癌手术较开腹手术对患者损伤较小，近几年腹腔镜结肠癌手术在我国广泛开展。已有大量随机对照试验证实，在结直肠手术中应用ERAS管理可减轻手术应激，维持围手术期患者正常的生理功能，加快术后活动，进而实现减少病死率、加快恢复、缩短住院时间的目的[7-9]。我国在2015年提出了结直肠手术应用快速康复外科康复外科中国专家共识[10]，共识指出：ERAS包括术前、术中和术后3个环节，快速康复策略主要包括术前患者教育、术中和术后的疼痛治疗，术后早期下床活动、进食或肠内营养为主的营养支持等[11]。它对术中麻醉管理的要求是：以目标导向为基础的限制性容量治疗策略，避免术中低体温，术中尽量使用短效麻醉药。由于长效阿片类镇痛药抑制肠道运动，影响肠功能恢复而不推荐在结肠癌手术后使用，术中也不推荐使用长效阿片类镇痛药。但镇痛不足又不利于患者恢复，增加患者痛苦，故目前寻找更好的方法减轻患者术后疼痛同时加快患者术后恢复一直是ERAS中麻醉工作重点。目前在ERAS中术后镇痛的方法主要有伤口局部浸润麻醉，使用非甾体抗炎药以及使用硬膜外术后镇痛[12-14]。本研究选择腹腔镜手术患者，所有患者都使用了伤口局部浸润麻醉，患者未出现疼痛评分大于3分不可耐受现象，但单纯使用局部浸润患者术后疼痛评分依然较高，不足以满足患者无痛需求。硬膜外镇痛镇痛效果较好，但有研究发现使用硬膜外镇痛并不能使患者收益更多，如减少并发症或缩短住院时间，反而可能存在降低患者血压等风险[15]。而单纯使用非甾体抗炎药镇痛效果，镇痛效果不足以满足术后镇痛需求[16-17]。本研究在局部浸润麻醉基础上加入复合使用氟比洛芬酯（和）或乌司他丁，结果发现联合使用局部浸润，氟比洛芬酯，乌司他丁可使镇痛效果达到最佳，且不影响患者术后肠蠕动，是加快患者康复最佳组合。

快速康复外科中，住院时间、早期下床活动以及胃肠道功能恢复时间等是判断快速康复的重要指标。本实验发现使用氟比洛芬酯、乌司他丁或两者联用都可提早患者下床活动时间及肛门排气时间，加快了患者术后恢复，推测与减轻了患者炎症反应及术后疼痛相关。炎症反应是术后疼痛的重要因素之一，炎症反应不仅加重患者术后疼痛更减慢了患者术后恢复[1-2]。TNF-α、IL-1是重要的促炎症细胞因子，结肠癌手术后，由于术中缺血再灌注损伤等因素，造成肠道损伤，释放TNF-α，IL-1等炎症因子入血[18-19]，造成机体多器官损伤，同时也再次损伤肠道，形成恶性循环[20]，抗炎症反应对减轻患者术后疼痛，加快患者快速康复起着十分关键的作用。以往研究中对患者术后使用非甾体类抗炎药，可降低患者术后炎症反应，减轻患者疼痛[21]。本实验发现在使用氟比洛芬酯基础上，加入乌司他丁，可更好减轻患者术后炎症反应，加快患者恢复。

氟比洛芬酯注射液是一种非甾体类靶向镇痛药，通过在脊髓和外周抑制环氧化酶减少前列腺素的合成，降低手术创伤引起的痛觉过敏状态。脂微球制剂药效更强，起效更迅速，持续时间更长，且不易引起胃黏膜损伤等不良反应[3-4]。乌司他丁是从人体尿液中提取的尿胰蛋白酶抑制剂，能抑制多种蛋白、糖和脂类水解酶的活性，减少炎性介质的过度释放，改善微循环和组织灌注。研究发现，乌司他丁可在手术中起到很好的抗炎，保护机体器官的作用[5-6]。本研究发现单独使用乌司他丁或氟比洛芬酯都可减轻患者术后炎症反应，加快患者术后恢复，而两者联用，效果更好，这与两者不同机制相互弥补可能相关。

综上，在腹腔镜结肠癌根治术术中使用乌司他丁联合氟比洛芬酯有助于减轻患者炎症反应，减轻患者术后疼痛，加快患者快速康复。

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