四种炎症标志物对HBV相关原发性肝癌术后预后的预测价值

崔 晗，朱艺伟，游 杰，姚明解，薄亚聪，张 玲，赵二江，崔玲玲，吕全军

1)郑州大学公共卫生学院营养与食品卫生学教研室 郑州450001 2)北京大学基础医学院病原生物学系 北京100191 3)郑州大学附属肿瘤医院肝胆外科 郑州 450003 4)郑州大学附属肿瘤医院病案室 郑州 450003

肝癌是世界上第二大癌症死亡原因，占癌症死亡人数的9.1%；2012年中国肝癌发病人数为39.4万，占全世界的50%，死亡人数为38.3万[1]。HBV感染是肝癌的重要危险因素，据估计我国慢性乙肝患者有2 000万例[2]。肝癌预后非常差，总死亡率与发病率之比为0.95[1]。有效的预后生物标志物有助于预测治疗效果。炎症在癌症的发生发展及预后中起着重要作用[3]。中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、血小板与淋巴细胞比值(PLR)、单核细胞与淋巴细胞比值(MLR)、预后营养指数(PNI)等作为炎症标志物，在癌症中的作用已有诸多研究[4-7]。以往的肝癌研究仅对一到两个炎症标志物进行分析，且结论并不一致[8-10]。本研究对331例HBV相关肝癌患者的临床及随访资料进行分析，探讨术前NLR、PLR、MLR和PNI预测HBV相关肝癌术后预后的价值。

1 对象与方法

1.1研究对象回顾性分析2006年4月至2013年7月于郑州大学附属肿瘤医院接受根治性切除术的HBV相关原发性肝癌患者的临床病理资料。纳入标准：慢性乙型肝炎患者；术后病理证实为原发性肝癌；术前未经其他抗癌治疗；术前无全身感染；未合并其他恶性肿瘤；手术方式为根治性肝癌切除术。收集的指标包括年龄，性别，肝内播散、肝硬化、门静脉癌栓，包膜状况，肿瘤直径、肿瘤数目，术前AFP水平，术前3 d的中性粒细胞、淋巴细胞、血小板及白蛋白水平。共有331例患者纳入本研究。NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数，PLR=血小板计数/淋巴细胞计数，MLR=单核细胞计数/淋巴细胞计数，PNI=血清白蛋白值+5×淋巴细胞计数。

1.2随访采用门诊复查及电话随访的方式。患者出院后3个月进行第一次随访，出院1 a内每3个月随访一次，出院后2～3 a每半年随访一次，此后每年随访一次。生存时间为自手术当日至死亡日期或终止观察日期。随访截止时间为2015年7月16日。

1.3统计学处理采用SPSS 21.0处理数据。Kaplan-Meier法绘制生存曲线并进行log-rank检验，多因素分析采用Cox回归。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1患者的一般临床资料本研究共纳入331例HBV相关原发性肝癌患者。患者中位年龄51(18～76)岁，中位生存时间为2.66 a。1、3、5 a生存率分别为69%、47%、30%。其中男性280例，女性51例；肝硬化患者313例，伴门静脉癌栓72例，包膜不完整58例。331例患者中，299例获得随访，随访率90.3%。

2.2NLR、PLR、MLR及PNI的界值NLR、PLR、MLR的中位数分别为2.41(1.63～3.52)、106.80(73.66～151.74)、0.24(0.18～0.28)。NLR、PLR、MLR取中位数为界值，PNI界值参照文献[11-12]取45。根据界值，将患者分为高低两组。

2.3影响肝癌患者生存的单因素分析门静脉癌栓、肿瘤直径、肿瘤数目、包膜状况、术前血清甲胎蛋白(AFP)、血清谷草转氨酶(AST)、血清谷氨酰转肽酶(GGT)水平、肝内播散、Child分级、NLR、PLR、MLR、PNI是影响患者生存的因素(表1)。

ALT：谷丙转氨酶

2.4影响肝癌患者生存的Cox分析将单因素分析有意义的变量纳入Cox回归，变量赋值见表2。经检验，门静脉癌栓、术前AFP、AST水平、肝内播散、NLR、PNI是影响患者生存的独立因素(表3)。高NLR组和低NLR组1、3、5 a的累积生存率分别为58%、33%、23%和79%、61%、38%。高PNI组和低PNI组1、3、5 a的累积生存率分别为76%、56%、37%和48%、26%、15%。

表2 变量赋值表

表3 影响肝癌患者生存的Cox分析

3 讨论

炎症与肿瘤的发生发展密切相关，它们之间的关系是双向的。活化的炎症细胞充当活性氧(ROS)和活性氮介质(RNI)的来源，导致DNA损伤和基因组不稳定。而DNA损伤可导致炎症反应，促进肿瘤的发生发展[3,13]。目前对肝癌中炎症标志物的研究多仅针对一到两种，且结论并不一致。本研究同时对4种炎症标志物进行分析，以研究其对HBV相关原发性肝癌术后预后的预测价值。单因素分析的结果发现，4种炎症标志物均与患者的预后有关；多因素分析发现术前NLR是影响原发性肝癌根治术后预后的独立危险因素，HR(95%CI)为1.563(1.077～2.268)；PNI升高是保护因素，HR(95%CI)为0.657(0.468～0.922)，与以往研究[12,14]一致。有研究[15-16]发现术前PLR和MLR是肝癌患者生存的独立影响因素，低PLR组患者术后预后较好，低MLR组患者的总生存时间长于高MLR组。然而本研究的多因素分析并未发现PLR和MLR与患者预后有关联。

慢性HBV感染是导致肝癌的重要因素，其导致的炎症状态是导致肝癌的原因之一[17]。术前高NLR和低PNI的患者预后较差，可能机制如下：①升高的中性粒细胞会释放大量的ROS，ROS可导致错配修复酶的直接氧化失活，导致DNA损伤和遗传不稳定性，为肿瘤的侵袭和转移提供有利的微环境[4,18]。②中性粒细胞能分泌细胞因子如IL-1、肿瘤坏死因子和血管内皮生长因子，促进肿瘤血管形成、进展和转移[6]。③T细胞在机体的抗肿瘤免疫过程中起着重要的作用，包括直接的细胞毒性作用和抑制癌细胞增殖及转移。T细胞数目的增多特别是活化的CTLs和Th细胞与癌症较好的预后有关。调节性T细胞通过抑制促肿瘤的炎症反应发挥抗肿瘤作用。相对的，T细胞的缺乏或特异性细胞毒性机制的中断使癌症更易发生[3]。而中性粒细胞可以通过产生一氧化氮、精氨酸酶和ROS来抑制T细胞的活化[19]。④白蛋白由肝脏合成，是反映机体营养状况的重要指标，肿瘤患者多伴有营养不良。白蛋白水平的下降与患者较差的预后有关[20-21]。

综上所述，术前高NLR状态是HBV相关原发性肝癌术后预后的独立危险因素，而术前高PNI状态是保护因素。外周血检查方便、可重复性好且廉价，炎症指标简便易得，可以作为常用预后指标的补充。但由于样本代表的局限性，尚需大样本量多中心的前瞻性研究加以验证。

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