消化道光声内窥成像技术研究进展

李小敬，龚小竞，屈亚威，刘海峰

消化道肿瘤是世界范围内常见的恶性肿瘤，降低我国消化道肿瘤的发病率和病死率是亟待解决的公共卫生问题[1,2]。早发现、早治疗，提高早癌的诊断水平对于提高患者生存率，减轻社会经济负担有着深远的意义[3-5]。随着内镜技术的发展出现了放大内镜、超声内镜、窄带成像内镜（narrow band imaging, NBI）、富士能电子分光内镜（fuji intelligent color enhancement, FICE）等新型内窥成像技术，显著提高了消化道病变诊断的准确性、检出率，成为消化道早癌及癌前病变诊断的主要方式[6-11]。研究表明，肿瘤的发生发展与肿瘤新生滋养血管关系密切，如果能实现对肿瘤新生滋养血管的靶向检测和三维成像，可进一步推动内镜精准诊疗技术的发展[12]。然而，现有的内镜技术难以有效获取消化道肿瘤，尤其是消化道早癌新生滋养血管的相关信息。近年来快速发展的光声成像技术，在恶性肿瘤、心血管病等重大疾病的精准诊断与治疗方面展现了良好的应用价值，是肿瘤诊断、疗效监测、诊疗一体化等方向从基础到临床研究的关注热点[13-15]。将光声技术与内窥成像结合，有望为实现病变深度信息高分辨成像与肿瘤新生血管靶向检测提供新思路和新技术。

1 光声成像原理与特点

新兴的光声成像技术是一种基于光声效应的无损医学检测成像技术，在获取肿瘤周边滋养血管的形态与功能信息方面展现出巨大的潜力[16]。脉冲激光照射到生物组织后，激光能量被组织吸收并产生热膨胀，继而产生压力波（声信号），这种现象叫做光声效应。产生的声信号被超声传感器探测后可以产生超声/光声图像。分析光声成像的原理，可看出其对比度源自组织光吸收，而分辨率主要源自超声信号。因此这使得光声成像具备一些显著优势[17-19]，包括：（1）具有光学高对比度、超声大穿透深度与高分辨率优势；（2）跨尺度成像优势，光声成像的分辨率和成像深度可根据需求灵活设计，既能对厘米深的组织进行高超声分辨率（100 μm）成像，也能对浅表（1～2 mm）组织进行具备光学衍射极限分辨率的高精度成像；（3）由于不同生物组织对脉冲激光吸收效应不同，光声成像除了可以获取解剖结构信息外，还具备获取血红蛋白、脂质成分、血氧代谢等分子和功能信息的能力。近年来，国际上越来越多的科研成果表明，光声成像在癌症、眼科、心血管疾病、神经科学、消化系统疾病等多个临床医学领域有重要的潜在应用价值[20-27]，尤其是利用光声技术的血管结构和血氧功能非依赖荧光造影剂特异性成像，为肿瘤早期检测提供了新思路。

2 内窥光声成像的临床需求

研究表明，肿瘤会不断诱导组织生成新生血管，肿瘤新生血管不单为肿瘤生长提供养分，也是肿瘤扩散和转移的渠道[28,29]。因此，肿瘤血管生成既是癌症发生的重要标志，也是其治疗的重要靶标。由于血液中的血红蛋白在可见光和红外波段都有很强的光吸收，光声成像无需任何外部标记即可进行高灵敏度的微血管成像。且由于光声的大穿透深度特点，可获得病灶周边大深度范围内的血管网络形态信息。进一步通过光声光谱技术，可对血氧饱和度、氧代谢等与肿瘤密切相关的生理参数进行定量的功能成像[30,31]，对于区分快速生长的恶性肿瘤（多是极度乏氧的）与良性病变，具有重要的临床价值。

在传统超声内镜基础上加入光声成像技术，将两种模态融合成像，既可对数厘米深的消化道结构、肿瘤浸润深度成像，也可对腔道管壁浅表数毫米内的微血管形态、血氧饱和度成像，为医师提供多尺度、多参数的临床图像信息，有助于疾病的早期发现及诊断治疗。

3 光声内窥成像技术的国内外研究现状

由于光声成像在消化道内窥技术上具有较高的应用前景，该项技术在国际生物医学成像的科学研究领域上获得了广泛的关注。

3.1 光声内窥成像技术的国外研究现状 美国圣路易斯华盛顿大学汪立宏团队的Yang等[32]在2009年研制出一套光声消化道内窥镜，并率先将该技术成功应用到大鼠腹腔组织成像，其中光声信号呈现红色，超声信号呈现绿色，2012年该系统首次实现了兔子在体食管光声/超声双模成像，但该设计并未对血管形态进行很好地成像，更未对血管密度、弯曲度、血氧饱和度进行分析[33]。该内窥镜将光纤穿过微型超声换能器实现光声共轴，利用微型电机实现扫描光路的旋转及探测信号的反射。其探头可视范围250°，由于零件的尺寸关系，探头直径4.2 mm，前端硬管部分接近50 mm，这在很大程度上限制了内窥镜的使用范围，无法顺利配合现有超声消化内镜一起使用（传统超声消化内镜的超声探头通道直径分别为2.5 mm和3.7 mm）。另外，探头无法实现360°视角，限制了其观察范围。

2014年汪立宏团队的Yang等[34]采用新的内窥镜设计方案，实现了光学分辨率（小于10 μm）的光声内窥成像，成功实现无标记大鼠结直肠管壁血管网络的光声成像。但该系统设计复杂，且成像所需的激光能量达到44 mJ/cm2，是美国国家标准学会（American National Standards Institute, ANSI）规定安全范围的两倍多，扫描视角只达到270°，大大限制了扫描范围。另外，该系统并未做到光声/超声融合成像。

康涅狄格大学Salehi等[35]专注于宫颈癌的诊断治疗，主要发展基于硬镜的光声内窥技术。2015年该团队研制的经阴道光声/超声内窥镜，可实时显示所探测组织的光声图像与超声图像。但该设计不能获取很好的血管网络图像，且不能通用于上下消化道检查。

2015年美国佛罗里达大学Dai 等[36]研发出光声/超声/光学相干断层扫描三模态系统，尝试从不同模态下对生物组织进行成像，但该研究仅限于概念的实现，只能做到成像探头在动物体外小范围内扫描成像，无法实现大范围内的血管网络成像，也无法进入消化腔道扫描成像。

3.2 光声内窥成像技术的国内研究现状 近年来，光声内窥成像在国内蓬勃发展。目前已经有华南师范大学、华中科技大学、复旦大学、重庆医科大学等二十余所高校和科研机构在积极开展光声成像相关的研究，并取得了一系列的成果。但这些研究大部分集中在体外光声显微成像系统，以及基于现有系统提高图像质量的算法，基于光声原理的消化道内窥成像技术的研究较少。其中，华南师范大学设计出的光声内窥镜[37]，用超声阵列替代了单阵元扫描的方式，提高了成像速度，但仅停留在概念实现上，未实现活体成像。该设计探头的直径30 mm，前端硬管部分95 mm，因此无法进入消化内镜超声通道，不适用于临床操作、诊断。

中国科学院深圳先进技术研究院率先在国际上研制出血管内光声内窥成像系统，其成像探头是当前国际上最小的尺寸（外径0.9 mm）[38,39]，系统能够很好地进行血管支架和动物血管离体成像实验。

4 展 望

虽然光声内窥成像技术在对肿瘤的无创成像、功能信息获取、深度信息获取等方面，较现有临床技术具有独特的优势，但在推动光声内窥成像与现有消化内镜系统结合，实现光声内窥临床转化还存在诸多问题。而促成其临床转化的核心主要集中在两个方面，一方面是内窥探头的微型化，即如何在保证高信噪比成像的前提下，实现探头体积小、有柔性、具备360°全视场，且可进入消化内镜器械通道。另一方面是如何获取与消化道肿瘤早期发现和诊断密切相关的形态与功能信息，其核心在于如何通过高效的光声光谱扫描与光谱解析方法，从中提取功能信息，并与形态信息进行融合。随着科研人员不断的研究探索将有望研发一种适用于消化道的光声内窥成像技术，在实现全视场、兼容消化内镜器械通道的同时，既能获取消化道管壁内微血管分布、密度等形态信息，同时可进行与血氧相关的功能成像，并能探测肿瘤浸润深度，全面获取与肿瘤生长、发展密切相关的多个关键参量。实现一种高敏锐、高特异性的肿瘤周边微血管成像技术，为提高消化道肿瘤早期发现与诊断的精准度提供重要推动作用。

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