色素内镜在消化道早癌诊断中的应用进展

高健翎，屈亚威，刘海峰

色素内镜又称染色内镜，最早在1966年由日本学者Yamakawa提出[1]，是指应用特殊染色剂在消化道黏膜进行喷洒，使病变部位在染色后与周围正常结构的对比更加明显，轮廓也更为清晰。色素内镜联合放大内镜可发现白光下难以分辨的病灶，并能够更为精确地指导活检，提高病变的检出率和诊断的准确率。目前，临床经常使用的染色剂主要有三种类型：吸收性染色剂（卢戈氏碘液，亚甲蓝，甲苯胺蓝等）；反应性染色剂（刚果红，酚红等）；对比性染色剂（靛胭脂等）[2]。由于具有操作简单、安全有效等优势，使得色素内镜在临床中的应用越来越广泛。笔者查阅相关文献，就色素内镜在消化道早癌诊断中的应用作一综述。

1 色素内镜的常用染色剂

1.1 卢戈氏碘液 碘染色是诊断食管病变的有效手段，其作用原理是正常成熟的非角化食管鳞状上皮细胞含有大量糖原，在遇碘后呈棕褐色，当食管有炎性反应或发生癌变时细胞内的糖原含量减少甚至消失，碘染后相应部位呈淡染或不染区。碘染色模式可分为4级[3]：Ⅰ级为浓染区，比正常食管黏膜染色深，多见于糖原棘皮症；Ⅱ级为正常表现，呈棕褐色；Ⅲ级为淡染区，多见于低级别上皮内瘤变（low-grade intraepithelial neoplasia，LGIN）或急慢性炎性反应；Ⅳ级为不染区，多见于浸润癌、原位癌和高级别上皮内瘤变（howgrade intraepithelial neoplasia，HGIN）。临床常用浓度为1.2%～2.5%的卢戈氏碘液进行食管染色，具体方法为：喷洒前抬高床头，使用链霉蛋白酶冲洗食管，去除表面的黏液；随后自贲门向口侧缓慢均匀喷洒至食管上段；染色完成后可用西甲硅油溶液冲洗食管，将多余的碘液和泡沫去除以便观察；观察结束后需喷洒2.5%硫代硫酸钠以中和碘液，并将胃内残留液体吸出以减轻患者痛苦。应用食管碘染时，需注意询问患者在应用碘溶液后有无出现心慌不适、血压下降等过敏史，有碘过敏史者应避免碘染色；甲状腺功能亢进患者及孕妇应避免碘染色；部分患者在食管碘染色后会出现明显的胸骨后烧灼感及食管痉挛，可给予硫代硫酸钠中和碘溶液以缓解其不适感；另外，还需注意食管黏膜损伤会影响碘染色效果，故再次进行碘染色应在7 d以后[4]。

1.2 靛胭脂 靛胭脂是一种非吸收性染色剂，水溶液不稳定，在空气中容易被氧化水解，有研究指出，加入0.02%的柠檬酸可明显增加其抗氧化能力[5]。靛胭脂在色素内镜检查中常被用于胃及结直肠黏膜的染色，也有报道将其用于食管染色[6]。靛胭脂的染色原理是在喷洒于消化道黏膜后，其可因重力的作用沉积于皱襞沟壑之间，增强黏膜表面的立体结构，凸显病灶部位及边界，并由此推断病变的范围和大体性质，更有针对性地指导活检，从而提高病变的检出率[7，8]。临床常用的靛胭脂浓度约为0.2%（1 g靛胭脂溶解于500 ml蒸馏水中配制成），每次喷洒剂量为5～50 ml，一般不超过200 ml。靛胭脂不被黏膜吸收，易于冲洗，可反复进行染色，但喷洒时应从低浓度开始，效果不满意时再次喷洒。

1.3 亚甲蓝 亚甲蓝也称美蓝，具有染色标记、解毒、镇痛、抗菌、抗病毒等作用，并且可作为光敏剂用于肿瘤的光动力治疗[9-11]。色素内镜检查中常使用浓度为0.3%～0.5%的亚甲蓝对消化道黏膜进行染色，由于其为一种可吸收性染色剂，喷洒于黏膜表面后可使食管和胃的肠化上皮、早期胃癌上皮和正常肠道上皮着色，而十二指肠内化生的胃上皮不着色。其着色深浅与病变分化程度有关，分化程度低，着色较深，反之则较浅，因而形成不同程度的染色[12]。寇继光等[13]研究显示，胃镜下喷洒亚甲蓝染色后肠上皮化生部位呈淡蓝色，多发性弥漫分布；不典型增生部位呈浅蓝色，分布较肠上皮化生更为不规则；而癌变组织的着色率较高，病变呈黑色或深蓝色，提示亚甲蓝在发现消化道早癌病变中的作用明显。

1.4 醋酸 醋酸作为色素内镜检查中的一种常规染色剂，在食管、胃及结直肠中皆可使用。临床染色使用的醋酸多为食醋与水配制而成，浓度一般为1.5%。醋酸可破坏黏液层中糖蛋白的二硫键，使糖蛋白的四聚体结构解聚，从而导致黏液变稀，易被清洗去除。而白化现象是指喷洒醋酸后黏膜表面短暂的变白，其机制可能是因为醋酸使上皮细胞蛋白质的三级结构发生可逆性改变。发生癌变的组织白化现象会迅速消退，而病变周围正常黏膜组织的消退时间较长[14，15]。基于以上特点，醋酸能使黏膜表面的形态结构更为清晰、突出，可增强肉眼的鉴别能力和活检的准确性，对提升病变检出率具有重要意义。除常规单一醋酸染色法外，还有醋酸联合内镜窄带成像（narrow band imaging，NBI）染色、冰醋酸-靛胭脂混合溶液（acetic acid-indigo carmine mixture， AIM）染色法等多种染色方法，因其操作简单、安全有效，使醋酸在色素内镜检查中有着较好的应用前景。

1.5 其他 刚果红在酸性环境中可变成蓝色或黑色，将其喷洒于胃内可判断胃泌酸区域的范围；酚红在碱性环境下可由黄色变为红色，由于感染幽门螺杆菌（Helicobacterpylori，Hp）的胃上皮细胞周边有“氨云”，故局部可呈碱性而使酚红变色，以此可判断Hp感染及分布情况[16]；肾上腺素染色后可使肿瘤表面微血管结构较正常部位显露的更为清晰[17]。除单独使用外，色素内镜还可与其他内镜诊断技术相结合，如色素内镜联合NBI技术，色素内镜联合放大内镜技术，细胞内镜联合放大色素内镜技术等。由于单一染色法有其局限性，如染色剂浓度、喷洒方法及个体差异等因素，有可能出现病变处染色不均、定位不准等问题，从而又衍生出了双重染色法。双重染色法即将两种不同的染色剂结合应用以增强染色效果，进一步提高病变的检出率[18，19]，如醋酸-靛胭脂联合染色，醋酸-亚甲蓝联合染色，靛胭脂-亚甲蓝联合染色，电子染色联合色素染色法等。

2 色素内镜在消化道早癌诊断中的应用

2.1 早期食管癌 卢戈氏碘液染色后，黏膜呈不染或淡染的部位若为HGIN或癌变，可在2～3 min变为粉红色，其他病变则不出现此变化。“粉色征”在NBI下观察可被强化，呈闪亮的银色，又称为“银色征”。利用“粉色征”或“银色征”来判断HGIN和癌变的敏感度和特异度可达88.0%和95.0%[21]。Shimizu等[22]对64例患者的121处病灶进行食管黏膜碘染，在39处“粉色征”阳性病灶中有34处病理诊断为HGIN或早癌，而82处阴性病灶中只有3例为异型增生和早癌，诊断的灵敏度为91.9%，特异度为94.0%，表明内镜下食管碘染后依据“粉色征”诊断有重要意义。随着电子染色内镜的出现，碘染色联合NBI对病变部位的观察可提高对食管早癌的检出率[23]。NBI下癌变部位通常呈茶色，而非癌部位呈绿色，故通过颜色的变化可判断病变性质，此法常用于病变黏膜侧向进展范围的判定。此外，陈昱倩等[24]应用卢戈氏碘液联合醋酸对食管进行双重染色，结果显示，较单一应用碘染色，双重染色可进一步提高早癌的检出率。

2.2 早期胃癌 早期胃癌是指癌组织仅局限于胃黏膜层或黏膜下层，不论有无淋巴结转移。因绝大多数胃癌患者就医时已发展为晚期，导致该病的病死率高，因此早期发现、早期治疗是提高胃癌患者生存率的关键因素。内镜检查是诊断早期胃癌的重要手段[25，26]，在常规白光内镜下可将早期胃癌分为3型：Ⅰ型为隆起型；Ⅱ型为表浅型，又分为Ⅱa（表浅隆起型）、Ⅱb（表浅平坦型）和Ⅱc型（表浅凹陷型）；Ⅲ型为溃疡型。由于早期胃癌病灶通常较微小，特别是Ⅱb型，可能仅表现为局部灶性黏膜变色、稍粗糙或稍凹陷，在常规白光内镜下极易漏诊。色素内镜通过将染色剂喷洒于胃黏膜表面进行染色，可凸显出病灶部位的结构特点，更为清晰地勾勒出病灶部位与正常组织的边界，故对于早期胃癌的诊断具有很大优势。Zhao等[27]进行的一项Meta分析显示，色素内镜对早期胃癌和癌前病变的敏感性和特异性分别为90.0%和82.0%，在诊断准确率方面优于传统白光内镜，对降低漏诊率作用明显。胃黏膜上皮肠化是正常组织向早癌发生发展过程中的重要特征，因此对肠化的诊断有助于提高早癌的检出率。Song等[28]使用色素内镜对胃黏膜喷洒1.5%的醋酸溶液，在醋酸显示发生肠化的区域取病理活检以筛查早癌，结果发现醋酸对肠化的诊断准确率为89.0%，敏感性和特异性分别为77.6%、94.4%，存在广泛肠化的患者其胃癌发生的风险因子从0.9%升至18.1%，提示肠化是胃癌发生的高危因素，而应用色素内镜能够有效判断肠化的程度，可用于鉴别胃癌高发人群以更有针对性地进行早癌筛查。靛胭脂可使病变区域及边界更为明显，而醋酸染色可使黏膜发生白化反应，Kono等[19]利用以上特性将两者联合喷洒染色，其结果显示双重染色能够更为准确地判断病灶边界，效果优于单一染色，并可提高胃腺瘤的检出率。Sakai等[29]对47例早癌病灶分别应用普通白光内镜、靛胭脂染色、醋酸染色及醋酸联合靛胭脂染色，结果显示各组早癌的诊断率分别为17.0%、52.8%、41.5%及94.3%，说明色素内镜对早癌病灶的诊断率高于白光内镜，双重染色的诊断率高于单一染色。朱国福等[30]将300例内镜下胃黏膜异常表现患者随机分为2组，150例染色组内镜下先喷洒0.2%靛胭脂染色，发现可疑病灶后，再喷洒0.4%亚甲蓝染色，然后在染色异常部位进行活检并送病理组织学检查；对照组150例不作染色，按肉眼判断，常规活检。结果发现染色组检出肠上皮化生38例、轻－中度不典型增生50例、重度不典型增生9例、早期胃癌8例，对照组检出肠上皮化生29例、轻中度不典型增生19例、重度不典型增生2例，染色组早期胃癌及癌前病变总检出率显著高于对照组，提示色素内镜能够有效地指导内镜下活检，提高早期胃癌和癌前病变的检出率。

2.3 早期结直肠癌 早期结直肠癌指浸润深度局限于黏膜及黏膜下层的任意大小的结直肠上皮性肿瘤，无论有无淋巴结转移。随着人们生活水平的提高及饮食习惯的改变，结直肠癌的发病率呈逐年升高趋势。结直肠癌的预后与早期诊断、治疗密切相关，多数早期结直肠癌可以治愈，并且5年生存率可达90.0%，而晚期则不足10.0%[31]。内镜检查是诊断结直肠早癌的重要方法，但由于早期病变微小且不明显，在白光内镜下极易被漏诊和误诊。色素内镜的优势在于染色后可使肠道黏膜表面结构变得更为明显，增强了病灶处与正常组织的对比度，提升了肉眼对微小病灶的辨识度。腺瘤是早期结直肠癌的癌前病变，大多数结肠癌由腺瘤至腺癌途径形成，故提高腺瘤的检出率对早期结直肠癌的诊疗有重要意义。Kato等[32]研究发现，应用色素内镜对结直肠黏膜进行染色后，其对腺瘤诊断的准确率可达94.0%，对浸润性癌的准确率也达到85.0%。葛海峰等[33]对103例结肠癌患者分别行常规内镜和色素内镜检查，并在发现病变的部位取病理活检，结果显示在接受检查的103例患者中共发现118处恶性病变，常规结肠镜和色素内镜对病变的确诊率分别为79.7%和94.9%；色素内镜对升结肠癌、降结肠癌和横结肠癌，＜50.0%肠周和50.0%～75.0%肠周结肠癌，增生型、浸润型和溃疡型结肠癌的确诊率均高于常规结肠镜检查，提示色素内镜有助于发现常规结肠镜难以发现的微小病变，并可明确环肠周程度和分型，以提高结直肠肿瘤检查的确诊率。Pohl等[34]进行了的一项前瞻性双中心研究对比色素内镜与常规白光内镜对腺瘤的检出率，结果显示色素内镜的腺瘤检出率为46.2%，明显高于常规白光内镜的36.3%，其中平坦型腺瘤和锯齿状病灶的检出率也明显增加，说明色素内镜可作为临床早癌筛查的常规方法，且较常规白光内镜更为有效。此外，Matsuda等[35]研究指出，色素内镜对判断早期结直肠癌的浸润深度也有所帮助。除单独使用色素内镜对结直肠病变进行检查，还可结合放大内镜协同观察。唐采白等[36]报道色素内镜结合放大内镜对结直肠早癌的诊断效果优于单独使用放大内镜，可更为清晰地显示病变黏膜表面的腺管开口及黏膜的微血管，从而判断病变的癌与非癌病变。Li等[37]进行的一项Meta分析，结果显示应用放大色素内镜鉴别肿瘤性及非肿瘤性病变的敏感性及特异性分别达到92.7%、87.3%，可见色素内镜在结直肠早癌的诊断中的重要作用。

3 展 望

消化道早癌的早期诊断、早期治疗是改善患者预后，提高生活质量的关键。色素内镜检查操作简单、价格低廉、无需特殊设备，有助于初步判断病变的良恶性、范围、深度，对提高消化道早期癌的治愈率和生存率有重要作用。尽管色素内镜还有其局限性，如操作时间较长，可能加重患者内镜检查的不适感；染色剂的配制尚无统一标准；判断标准易受主观因素影响等。但该检查方法依然有着良好的发展前景，如可在消化道黏膜表面喷洒特殊荧光试剂，再将其与分子影像技术相结合，使用特殊成像系统进行观察，这有望使临床实时光学活检成为可能。

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