全覆膜分节食管内照射支架初步应用

李俊超， 张开贤，王 超， 陆 建，王 勇， 陈 荔，朱光宇， 郭金和

食管内照射支架置入术已成为晚期食管癌的常见治疗方式之一［1-2］，不仅可以缓解吞咽困难，而且对肿瘤有一定的内照射作用。但是食管内照射支架置入术后存在一定的并发症，其中良性再狭窄问题仍较为突出［3］。为进一步减少食管支架术后良性再狭窄发生率，本研究对食管内照射支架进行改进，研制出了全覆膜分节食管内照射支架，旨在通过回顾性研究，探讨全覆膜分节食管内照射支架与普通食管内照射支架在术后并发症及生存时间等方面的差异，为进一步临床应用提供经验。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 患者资料 收集2013年9月至2015年9月东南大学附属中大医院收治的食管癌患者，其纳入标准为：①有进行性吞咽困难症状且影像、病理证实为食管癌；②无外科手术指征或拒绝手术；③KPS评分＞30分且吞咽困难分级为Ⅲ或Ⅳ级；④食管肿瘤未侵及气管；⑤在接受食管内照射支架置入治疗后未进行放化疗者。排除标准：①非原发性食管癌引起的吞咽困难；②病变上缘超过T1上缘水平者；③同时合并其他恶性肿瘤者；④肿瘤范围超过10 cm。

1.1.2 介入设备及辅助材料 影像设备用DSA机（GE，INNOVA3100），辅助材料：超滑泥鳅导丝、5 F导管（Terumo），超硬导丝（Boston），对比剂为欧乃派克（Omnipaque，300mg I/ml）。

1.2 方法

1.2.1 放射粒子剂量计算 术前患者常规行胸部CT检查，对患者胸部CT每个层面上食管肿瘤进行准确的轮廓勾画；运用治疗计划系统（treatment planning system，TPS，北京飞天兆业科技有限公司）在精确的三维坐标系下，显示重建的食管肿瘤的三维立体图像，计算出所需125I粒子的活度及数量。125I粒子选用上海欣科医药有限公司生产的BT-125-1型125I密封粒子。

1.2.2 食管内照射支架的制备（南京微创医学科技有限公司） 普通食管内照射支架的制作已报道［3］。全覆膜分节食管内照射支架将传统支架分为3节，两端端口节段长度为15 mm，中间节段则视病变范围而定。直径视病变部位及病灶狭窄程度可选择16～20mm等（直径以肿瘤部位而定，胸上段16mm，胸中段18 mm，胸下段20mm），连接处采用镍钛金属丝，长度为5 mm。支架全覆硅胶膜，其中两端超出支架口部5 mm，同时在杯口部采用自中间向口部逐渐减少编织丝的密度并逐渐加大编织丝的间隔的方法，最终形成波浪状杯口设计。

将经TPS系统计算的放射粒子固定到内照射支架上（图1），使用前将内照射支架装进食管支架推送器内即可。

图1 两种支架外观

1.2.3 食管内照射支架置入 在DSA透视下，患者取仰卧位、利多卡因胶浆局麻下口咬牙垫，经口腔置入导丝和导管，分别于病变上下端推注对比剂明确病变的长度及狭窄程度，交换超硬导丝、撤出导管。如果病变部位食管狭窄严重，预计食管支架释放系统无法通过或支架释放后无法撤出时，则先行病变部位球囊成形术。然后再根据病变的长度选择合适的内照射支架，沿超硬导丝将支架推送器送至病变部位，采用近端定位法确认定位准确后释放支架，要求置入内照射支架系统超出病变上下端10mm（图 2）。

图2 食管支架置入过程

1.2.4 纳入观察指标 收集患者术后于我院复诊资料，包括患者术后是否发生支架再狭窄、移位、严重胸痛、出血、食管瘘、肺炎及发热情况，并记录发生时间、持续时间、相关处理及预后。同时收集患者术后功能状态资料并记录生存时间。

支架再狭窄定义为患者吞咽困难评分增加1级及以上，并经影像学证实。支架移位，影像学以某一椎体为定位标志，因食管和椎体的相对位置不固定、卧位姿势均对测量结果产生影响，定义为向上或向下移动超过1个椎体距离为支架移位。移位分为4模式：①部分向上（近端）迁移；②部分向下（远端）迁移；③完全迁移进入胃，和④完全迁移到肠道［4］。本研究将①②定义为部分移位；③④为完全移位。

部分患者由于发生支架再狭窄、移位或者食管其他部位狭窄时，需再次甚至多次置入支架，在本研究中再狭窄和移位的资料均针对置入的第1枚食管支架［5］。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计量资料采用Shapiro-Wilk检验和Levene检验，分别检验样本正态性及方差齐性。正态分布资料以均数±标准差表示，偏态分布资料以中位数及四分位数表示。计量资料采用独立样本t检验或Wilcoxon秩和检验。分类资料采用χ2检验或Fisher精确检验法。生存期采用log rank检验进行比较。所有检验以P＜0.05为有统计学意义。

2 结果

共收集66例符合纳入标准的病例资料，接受全覆膜分节食管粒子内照射支架置入术的30例患者为实验组，接受普通食管内照射粒子支架置入术的36例患者为对照组。两组患者的基线资料见表1。

2.1 手术情况

两组病例所置入支架直径16～20mm，长6～15 cm。本研究中，单颗粒子放射性活度为0.6或0.8mCi，处方剂量为 80 Gy［6］。 两组支架置入成功率均为100%，术中支架置入满意，支架膨胀良好，无粒子脱落及支架断裂。术后患者吞咽困难明显缓解，吞咽困难等级均低于Ⅲ级。

2.2 术后两组并发症比较（见表2）

2.2.1 再狭窄 术后共17例出现支架再狭窄，其中13例位于支架上端端口，4例位于支架下端端口，10例在支架再狭窄端置入普通食管支架，术后吞咽困难症状缓解，4例置入胃肠营养管，3例放弃进一步治疗未进行特殊处理。实验组发生6例，再狭窄率为20.0%，对照组发生11例，再狭窄率为30.6%，两组无统计学差异（P＝0.403）。实验组中位支架再狭窄时间为161.5（145～225）d，对照组中位支架再狭窄时间为138（121～146）d，差异有统计学意义（P＝0.025）（如表 3）。

表1 患者基线资料

表2 术后并发症发生率比较 n（%）

表3 两组发生再狭窄及移位时间比较

2.2.2 移位 术后共13例出现支架的移位。其中7例为完全移位，6例为部分移位。7例完全移位中，6例（实验组5例，对照组1例）于门诊复查时（1、3、6个月）发现支架移位至胃内，即在内镜下取出。支架取出顺利，术后病理未见肿瘤细胞，为纤维组织。1例（实验组）术后4个月因肠梗阻发现支架完全移位至回肠，内镜下无法取出，行外科手术取出支架。支架取出后，2例（实验组1例，对照组1例）行普通食管支架置入，5例（实验组）密切随访观察至术后6个月，未发生复发性吞咽困难，未再次行支架置入。6例部分移位，实验组中4例在术后门诊复查（1、3、6、9 个月）时发现支架向上或下方移位 2～5 cm，及时在内镜下调整支架位置，效果良好；对照组中2例在术后5个月时患者因复发性吞咽困难门诊复查时发现支架向下方移位3 cm，在原支架上端放置普通食管支架解除吞咽困难症状，随访期内未发生支架的继续移位。实验组发生10例，完全移位6例，部分移位4例，移位率为33.3%；对照组发生3例，完全移位1例，部分移位2例，移位率为 8.3%，两组有统计学差异（P＝0.014）。实验组中位移位时间为91.5（77～144）d，对照组中位移位时间为166（119～181） d，无统计学意义（P＝0.236）（如表 3）。

2.2.3 术后其他并发症 主要包括严重胸痛、出血、肺炎、食管瘘形成等，两组之间无统计学差异（P＞0.05）。胸痛一般都能在术后3 d缓解，但有9例（实验组4例，对照组5例）出现严重胸痛，使用镇痛药效果良好，在术后1个月，所有患者胸痛症状均消失。4例（实验组2例，对照组2例）出现急性上消化道大出血，抢救无效后死亡，3例（实验组2例，对照组1例）出现自限性出血症状，术后1个月消失。3例（实验组1例，对照组2例）发生食管气管瘘，饮水呛咳症状明显，均行普通食管支架堵瘘，恢复进食。

2.2.4 生活质量与生存期 患者在术后1个月进行 KPS 评分，两组分别为 70（50～80）分和 70（60～80）分，较术前均增加10分以上，患者吞咽困难情况明显好转。本研究中，两组患者至随访结束均死亡。绝大部分患者死于恶病质，对照组中有1例因食管癌侵及气管黏膜造成气道狭窄、拒绝置入气管支架而死亡。实验组患者平均生存期为201.3 d，中位生存期为186（90～277）d，对照组平均生存期为180.5 d，中位生存期为 178（92～256）d。 两组差异无统计学意义（P＝0.486）。两组生存期Kaplan-Meier曲线见图3。

图3 实验组与对照组病例生存期Kaplan-Meier曲线

3 讨论

在恶性肿瘤中，食管癌的发生率排第8位，在癌症相关的死因中，食管癌排第6位，发展中国家占新增病例和死亡人数中所占比例超过80%［7-8］，我国是食管癌的高发区［9］。食管癌预后较差，患者5年生存率15%～20%［10］。国内自20世纪80年代开始应用食管支架治疗食管狭窄，食管支架能缓解患者的吞咽困难症状，提高患者的生活质量，但这仅仅是一种“对症治疗”，对肿瘤组织并无治疗作用［11］。郭金和等［12-13］将125I粒子捆绑于食管支架上，设计出食管内照射支架，在扩张食管狭窄段的同时对肿瘤进行持续的低剂量、近距离照射。临床研究证实，食管内照射支架降低了术后支架再狭窄率、延长了患者的生存期［2，14］。但是食管内照射支架置入术后良性再狭窄率仍无法避免，复发性吞咽困难发生率达28%［1］，新一代支架亟待研发。

覆膜支架术后再狭窄的主要原因是支架两端的肉芽增生组织和/或肿瘤组织的过度生长［15］。内照射支架能有效降低肿瘤过度生长引起的支架术后再狭窄的发生［3］。本课题组在前期研发的基础上开发了全覆膜分节食管内照射支架。支架两端采用超覆膜设计，一方面，在支架端口与食管壁之间形成一定的缓冲带，减少支架端口对正常食管壁的刺激［16］；另一方面，可阻挡肿瘤组织向腔内生长。但全覆膜支架可能容易引起术后移位，为此增加了分节设计，目的是增加支架的纵向顺应性，每个支架节段之间采用金属丝连接，可缓冲食管蠕动食物通过支架产生的向下的推力，期待减少支架的移位。

本研究中，在再狭窄时间方面，实验组较对照组延长，差异有统计学意义，改良支架能有效延长内照射支架术后再狭窄的发生时间。虽然在预防狭窄方面得到了较为满意的结果，但分节食管内照射支架却增加了支架移位率，原因有：①支架两端采用的超覆膜设计阻碍了食管内皮化过程，使支架两端难以固定；②125I粒子起到了一定的减瘤作用，使得原本狭窄的食管得到一定的扩张，支架易于移位［17］；③分节的改良构型一定程度增加支架的纵向顺应性，但是支架节段之间的金属丝硬度较高，使支架整体顺应性增加不足。因此如何让分节改良型支架具有更好的顺应性，确保在粒子抑制肿瘤的情况下不发生移位，仍是今后研发的重点。

关于移位的处理，支架的部分移位，相比于普通食管内照射支架在部分移位后出现复发性吞咽困难症状需再次置入食管支架，全覆膜分节食管内照射支架因全覆膜及两端超覆膜的构型可尝试于内镜下调整其位置，本研究中效果满意。这都为食管内照射支架的可回收提供一定的理论基础。本研究中有1例患者在术后4个月时突发腹痛、恶心呕吐，影像学证实支架移位至回肠内，造成肠梗阻，后经外科手术取出，这也提示在支架置入术后需定期复查，对支架移位早发现早期干预，以免支架完全移位到肠道造成肠梗阻［18-20］。

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