反应-萃取去除醛的工艺研究

王志华，颜剑波，蒋成君

（1.浙江新东港药业股份有限公司， 浙江 台州 318000；2.浙江科技学院生物与化学工程学院， 浙江 杭州 310023）

醛可以与多种有机化合物反应[1]，在合成反应中有时会用到过量的醛，这些醛难以从反应产物中分离。无法从产物中去除醛是制约产物纯度提高的关键性难题。Drese等[2]用硅胶去除生物油中的醛，然而这种方法很难在工业上应用。

亚硫酸钠与醛的反应形成带电的亚硫酸氢盐加成物是众所周知的反应[3-4]。亚硫酸氢钠在不需要催化剂的条件下，与醛类化合物发生羰基的亲核加成反应，反应时用一定浓度的亚硫酸氢钠溶液与醛类化合物反应，生成稳定的亚硫酸氢钠加成物，如图1所示。

图1 醛与亚硫酸钠的反应

通常此反应应用于天然醛类化合物的分离、纯化，缩醛的分离、提纯，而不是去除[5-6]。萃取是利用系统中组分在溶剂中有不同的溶解度来分离混合物的单元操作，广泛应用于工业过程。本文对醛参与的反应中加入亚硫酸氢盐，与过量的醛反应，通过萃取分离得到产物，为方便快捷地去除反应产物的醛打下技术基础。

1 材料与方法

1.1 实验材料与仪器

材料：甲氧基肉桂酸甲酯、对甲氧基苯甲醛、苯甲醛、对氰基苯甲醛、对甲基苯甲醛、对硝基苯甲醛、对三氟苯基苯甲醛等均购于安耐吉化学，所用溶剂均为分析纯试剂。

仪器：色谱柱为大连依利特Hypersil BDS C18 液相色谱柱（4.6 mm×250 mm×5 μm）。

1.2 实验方法

将0.01 mol的甲氧基肉桂酸甲酯和0.01 mol的醛溶于50 mL甲醇溶液，加入到分液漏斗中，然后加入250 mL饱和的NaHSO3，摇分液漏斗1 min，再加入250 mL不同的有机溶剂萃取，有机层用液相色谱分析。检测条件：流动相甲醇：水=80∶20，检测波长254 nm，流速 1.0 mL/min。将反应萃取前的样品与反应萃取后的样品分别进样，根据峰面积比例计算去除率。

2 结果与讨论

2.1 反应萃取条件对去除率的影响

为了模拟一个典型的分离过程，我们以对甲氧基肉桂酸甲酯（MPC）以及其合成起始原料对甲氧基苯甲醛（AA）为模拟底物。

表1 反应萃取条件对AA去除率的影响

首先，0.01 mol MPC与0.01 mol AA的混合物溶解在50 mL乙醚中，然后每次用50 mL饱和亚硫酸氢钠洗涤三次，AA仅仅去除了27.4%，当使用50 mL甲醇溶解，加入50 mL饱和亚硫酸氢钠，震荡1 min，加入50 mL乙醚萃取，去除率为90.2%，比较了二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸乙酯/正己烷的混合液、正己烷为萃取剂，发现萃取的溶剂对醛的去除率有较大的影响，极性最弱的正己烷具有最佳去除率，可以将99.5%的AA去除。乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷虽然效果不好，但仍然是分离的有效溶剂。较优的方法是以甲醇为溶剂，饱和亚硫酸氢钠反应醛，用正己烷萃取。

2.2 方法对醛类化合物的适应性

为了考察方法的适应性，我们选取了不同的醛，研究在同一条件下醛的去除率。

从表2可以看出，无论苯甲醛的对位是吸电子基还是给电子基，在以甲醇为溶剂，饱和亚硫酸氢钠反应醛，用正己烷萃取条件下，醛都能有效地去除。其中对甲氧基苯甲醛、苯甲醛、对氰基苯甲醛、对甲基苯甲醛、对三氟甲基苯甲醛的去除率都可以达到99.5%以上。对硝基苯甲醛的去除率仅有95.0%，其原因是因为对硝基苯甲醛在甲醇中的溶解性较差。方法也可以将α，β-不饱和醛反式肉桂醛有效地去除，去除率可以达到97.5%以上。

表2 不同醛的去除率

2.3 瑞舒伐他汀中间体的反应-萃取纯化

瑞舒伐他汀是他汀类药物中的后起之秀，其降脂效果最强，被称为“超级他汀”[7]。

以（4R-cis）-6-甲醛基-2，2-二甲基-1，3-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯和4-（4-氟苯基）-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2-[（N-甲基-N-甲磺酰胺基）]-嘧啶通过Witting缩合反应得到6-[（1E）-2-[4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰）氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯）的工艺中，醛的过量是影响产物纯度的关键因素之一。研究了不同的溶剂中醛的去除，最终用甲苯萃取，结果如表3所示。

表3 不同溶剂条件下醛的去除

由表3可以看出，不同的溶剂中醛的去除率差别较大，当以弱极性甲醇、异丙醇为溶剂时，去除率仅有85.1%和85.1%，当以二甲基亚砜、N，N-二甲基亚酰胺和丙酮为溶剂时去除率可以达到94.7%，95.1%和94.7%。以极性最强的溶剂二甲基亚砜为反应介质时，醛的去除率最高，可以达到95.1%。

3 结论

将亚硫酸钠作为反应试剂与溶剂萃取耦合是去除芳香族和脂肪族醛的有效方法。芳香醛的取代基对去除率影响较小，无论是吸电子基还是给电子基都能有效去除。方法应用于瑞舒伐他汀中间体的分离纯化，4R-cis）-6-甲醛基-2，2-二甲基-1，3-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的去除率最高，可以达到95.1%。

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