高分子材料在固体分散体中应用的研究进展

汤晶晶，苏为科

（浙江工业大学长三角绿色制药协同创新中心，浙江 杭州 310014）

0 前言

随着医药化工行业的迅速发展，对增溶技术-固体分散体技术不单单局限于制备方法的研究，其使用的高分子载体材料也越来越受到人们的关注。合适的载体材料对药物晶型、溶解度、溶出度和生物利用度等都有很大的影响。

固体分散体制备技术，是指将难溶性药物以分子、胶态、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。而固体分散体的载体材料多为高分子材料，主要分为三类：水溶性载体、肠溶性载体以及脂溶性载体。载体材料性质的不同，对于药物在固体分散体中的分散形态有着很大的影响。

1 高分子材料影响下固体分散体的分类

1.1 第一代固体分散体

固体分散体的概念最早是在1961年，由Sekiguchi和Obi所提出的[1]，该文献采用熔融法将难溶性药物与水溶性材料（脲）制备成磺胺噻唑固体分散体，其吸收和排泄均比单纯的磺胺噻唑明显加快。固体分散体的系统性研究是由Levy和Kanig发展的，他们利用分子分散剂代替共晶混合物，用甘露醇作为载体材料，制备了固体分散溶液，由于载体的加入致溶解速率加快，从而改善药物的释放速率。这些由结晶性载体制备的分散体，称为第一代固体分散体。尿素[1-2]和糖是第一个被使用在分散体中的结晶性载体材料[3]。第一代固体分散体的主要缺点是，作为结晶性固体分散体，虽然在热力学上表现出更高的稳定性，但它们并不能像无定形药物一样迅速地释放药物。

1.2 第二代固体分散体

Simonelli[4]和Chiou[5]等人观察到结晶状态下的固体分散体可能并没有无定形状态下的固体分散体有效，推测其原因是结晶状态下的固体分散体在热力学上更稳定。因此，出现了第二代固体分散体（无定形固体分散体）。在这种非晶态的固体分散体中，药物是以分子的形式不规则的分散在载体材料中。

在第二代固体分散体中，主要是以聚合物材料聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮类、纤维素类等为载体材料，制备固体分散体。由于载体的强力增溶效果，使药物处于过饱和状态。这类系统能使药物粒度降低至接近分子水平，通过与水溶性载体材料结合使药物在水中溶解更佳，使载体材料更好地润湿和分散药物，从而产生在载体材料中以无定形形态存在的药物形式[6]。在这种固体分散体中，载体溶解影响着药物的释放速率。

1.3 第三代固体分散体

以表面活性剂、聚合物联用、聚合物与表面活性剂联用为载体制备的固体分散体称为第三代固体分散体。第三代固体分散剂可以使固体分散体处于稳定状态，提高难溶性药物的生物利用度，并且减少药物的再结晶。使用的表面活性剂包括：inulin、inutec SP1、compritol 888 ATO、gelucire44/14和 poloxamer188/407等，根据文献报道，以上均能提高药物的生物利用度。并且将表面活性剂与聚合物联用的载体处方可以防止水分的损失[7]。

2 固体分散体载体材料的研究现状

合适的高分子载体材料的选择对固体分散体的药物晶型、溶解度和溶出度都有很大的影响。载体材料除了能很好地改善药物的水溶性和润湿性外，他们还能通过与药物的相互作用来提高固体分散体的玻璃态转化温度Tg，从而促进药物在无定形状态下保持稳定[8-9]。当暴露在胃肠道的环境中时，固体分散体产生了过饱和的药物浓度，在这种状态下，药物在被吸收前有迅速沉淀的倾向，这是致使药物生物利用度低的原因。而通过对合适的载体材料进行筛选，可以提高其过饱和度并抑制药物沉淀。有许多文献研究了一些水溶性载体、表面活性剂和聚合物等，这些材料包括：聚乙二醇（PEG）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、吐温80和糖等。这些聚合物用于制备固体分散体通常与抑制药物沉淀的方法相同，特别是某些纤维素衍生物，如羟丙基纤维素（HPMC）、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）、聚乙烯吡咯烷酮VA系列（PVPVA）等。在这类载体中，药物溶出的改善可能是因为药物的团聚和粒径的减少，以及聚合物的加入使药物润湿性能的提高而导致其比表面积的增加[10]。这类聚合物可以使过饱和药物浓度在体内时间延长，从而获得最佳吸收[4]。类似地，Usui等人证明了亲水性聚合物HPMC、羟丙基纤维素（HPC）和PVP等对RS 8359溶液有抑制其沉淀的功能，从而使药物一直保持过饱和的状态[11]。

根据文献报道的红外（FT-IR）结果分析，非洛地平固体分散体中，药物与PVP、HPMC和HPMCAS载体间均存在氢键相互作用，即使在载体比例低的情况下，聚合物也能维持药物无定形的状态[12]。同样红外光谱也证实了吡罗昔康与PVP在固体分散体中存在氢键。高分子载体材料除了与药物形成分子间作用力外，还通过增加聚合物-药物混合物的粘度和玻璃态转化温度Tg来延缓无定形药物结晶的形成[9]。玻璃态转化温度是非晶态药物存在于玻璃化状态下的温度，在这种情况下，协调分子运动受到限制而变得非常缓慢[13]。为了限制药物分子在载体中的流动性，防止再结晶，需要提高固体分散体的Tg，原则上，药物可以储存在Tg温度下其稳定性不受影响，而Mooter[14]和Yoshioka[15]等讨论了高分子载体在固体分散体中的稳定作用。在他们的研究中，通过增加PVP的含量来增加酮康唑和吲哚美辛固体分散体的Tg。当聚合物载体使用后未能产生完全的无定形药物，它们可能仍然能够通过形成亚稳态晶体和多晶型来提高溶解度和溶出度。

3 总结与展望

将合适的高分子载体材料应用于固体分散体技术，可以改善难溶性药物的溶出度和生物利用度。由于固体分散体技术的制备工艺简单，所以十分适用于医药化工的生产。而固体分散体在长时间储存后常会出现老化、结晶析出和溶出度降低等情况，因此在后续研究中应当注意的是如何保持药物的稳定性，而高分子载体材料的适当选择，可以避免或延缓固体分散体的老化现象。

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