塞来昔布增溶技术研究进展

鲍佳音，苏为科

（浙江工业大学长三角绿色制药协同创新中心，浙江 杭州 310014）

0 前言

塞来昔布（Celecoxib），属非甾体类抗炎药，由美国 Pfizer公司开发，1998年 12月通过美国FDA批准，是第一个高选择性的COX-2抑制剂。2000年引入我国，商品名为“西乐葆”，临床上一般用于治疗急性或慢性骨性关节炎和类风湿关节炎，也可用于治疗腰背疼痛和急性坐骨神经痛[1]。塞来昔布是一种COX-2的高选择性抑制剂，兼具传统非甾体类抗炎药物疗效好和药物的毒副作用、不良反应小的优点，因而在临床上具有极大的需求[2]。塞来昔布属于BCS II类药物，水溶性差，其药物吸收主要受溶出的限制因素，此外药物的口服生物利用度低 （仅20%～40%）且吸收差异大[3]。

塞来昔布由于其特定的晶体结构和理化性质，较难制备成药效优良的制剂产品。现有的改善塞来昔布药物性质的主要方法一是将塞来昔布制备成无定形的化合物，例如采用环糊精制备塞来昔布包合物，当塞来昔布处于无定形状态时，其溶解性和生物利用度均有显著提高，这对于减少药物的使用剂量，提高药效均有重要意义。一般而言，减小药物粒径有利于提高难溶性药物的溶解度，因此降低塞来昔布的粒径也是实现塞来昔布的增溶的重要手段。

1 塞来昔布的增溶技术研究

1.1 包合物

药物的包合技术在提高难溶性药物的稳定性和生物利用度等方面具有重要作用。目前，在药物制剂中最常用的包合材料为环糊精及其衍生物。这类物质由亲脂性中心腔和亲水性外标构成的环状寡糖。无论是在液态或固态环境下，药物与环糊精形成的包合物中，每个客体药物分子都被包合于环糊精的疏水空腔中。这可能会使得客体分子的物理、化学以及生物特性发生改变，因此，环糊精类物质作为包合材料具有很大的潜力[4]。Swati Rawat[5]等用采用捏合法制备塞来昔布与β-环糊精的包合物，通过相溶解度、光谱位移等确定了包合物的形成。研究发现塞来昔布与β-环糊精形成的包合物溶出速率相比于原料药和两者的物理混合物都有所提高。

1.2 纳米粒

近年来，纳米粒制备技术在提高难溶性药物的溶出速率方面有着良好的应用。纳米粒的粒径在10～100 nm范围内，药物可以溶解、包裹于高分子材料中形成载体纳米粒。将药物制备成纳米颗粒后，由于载体的作用，药物的生物利用度会得到改善，与此同时，药物的毒副作用会有所减弱[6]。Yinghui Liu等[7]连用反溶剂沉淀和高压均质法，以羟丙甲纤维素制备塞来昔布的纳米粒。纳米粒的饱和溶解度为原料药的四倍，在pH=6.8，含0.5%十二烷基硫酸钠的介质中，纳米粒在5 min内已完全溶出，而原料药仅溶出30%。纳米粒的Cmax和AUC 0～24 h分别是塞来昔布胶囊中药物的三倍和两倍。

1.3 固体分散体

固体分散体是一种由至少两种以上化合物组成的固体制剂，即亲水性载体材料和亲脂性药物。在载体中，药物或以晶体形式存在，或以无定形状态存在。大部分的难溶性药物在固体分散体中是以无定形形式存在的，因此当药物平衡溶解时由于溶液处于过饱和状态，药物的溶出和口服吸收明显改善。此外，由原料药、载体材料和表面活性剂组成的三元固体分散体体系对于药物的溶出和生物利用度改善的效果要优于二元固体分散体体系[8]。Eun-Sol Ha[9]等在使用表面活性剂情况下，使得塞来昔布固体分散体的体外溶出和生物利用度有了显著的提高。塞来昔布-PVP-D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇（TPGS）固体分散体的AUC 0→24 h和Cmax分别为塞来昔布的4.6倍，5.7倍。

1.4 脂质体

将药物包封于类脂质双分子层薄膜中制成的超微球形脂质体，作为高效安全的局部药物递送体系，可以提高药物的透皮吸收和临床效率[10]。脂质体具有脂质双分子层结构，与生物膜类似，使得药物能以较快的速率透过皮肤，提高药物局部吸收，减少药物的全身吸收[11]，因此被广泛应用于经皮给药系统中，与凝胶基质结合，可实现方便给药、提高稳定性以及药物缓释的作用[12]。作为抗癌药物的载体，脂质体能提高药物的靶向性，降低药物的用药剂量，提高疗效、降低不良反应。Sanjay K[13]等用反向蒸发法制备塞来昔布-β-环糊精的脂质体，与原料药相比，制得的脂质体的体外溶出速率明显减慢，延长了塞来昔布抗炎疗效的作用时长。

1.5 微球与微囊

微囊化利用天然或合成的高分子材料作为囊材，制备囊膜，将固态或液态药物包裹成微囊；若将药物溶解或分散在高分子材料中，形成骨架型微小球状实体，则为微球[14]。采用可生物降解的载体材料制备的载药微球通常形成一种基质，药物以分子形式存在于基质中，表现为无定形的药物特性[15]，从而载药微球结合了无定形药物体系和微粉化的优点。但微球中药物的分布取决于药物和载体材料的相容性，这会对药物的状态和载药量产生影响。Adam Bohr[16]等用电喷雾法制备塞来昔布和聚乳酸-聚乙醇酸共聚物（PLGA）的载药微球，微球的粒径在2～8 μm，微球的孔隙率也随着制备时溶液浓度的增加而增加。该研究证明了微球体系对于实现药物控释以及生物利用度的提高的有效性。

1.6 微乳

微乳体系通过难溶性药物在载体材料或者胃肠道表面的增溶来实现药物生物利用度的提高。微乳的主要优点是粒径低、分散度高以及比表面积大，使得药物的体外溶出速率加快，且可重复性好，即不受病人个体胃肠道环境差异和进食状态的影响[17]。另外，微乳作为药物载体具有制备简单、稳定性佳、增溶性好和可以获得多种给药方式转变的优势[18]。Natesan S Ubramanian[19]等制备了最佳比例的，即49.5%PEG-8辛甘油酯、40.5% 的吐温20和丙二醇辛酸酯 （按3∶1比例组成），10%的塞来昔布组成的微乳制剂。该微乳体系的生物吸收比胶囊中塞来昔布高，相对生物利用度为参比制剂的132%。虽然微乳技术作为提高难溶性药物溶出的一种有利技术具备很多优点，但也存在如下缺陷[20]：（1）由于亲水溶剂的稀释作用，药物容易发生沉降；（2）存储和处理方面的问题；（3）缺乏良好的体外预测模型；（4）微乳体系中脂类的多态性和氧化。

2 总结与展望

采用合适的增溶技术可以实现塞来昔布的饱和溶解度的增加，体外溶出和生物利用度的改善。不同的增溶技术在实现难溶性药物的增溶中，具有各自的优缺点，选择合适的高分子载体材料和增溶技术至关重要。本文以BCS II类药物塞来昔布为例，为医药化工领域其他难溶性药物的增溶提供借鉴。