冠状动脉CT血管造影获得的无创血流储备分数对心肌缺血的诊断价值

单冬凯，杨俊杰，窦冠华，荆晶，杜洛山，何柏，陈韵岱

冠状动脉CT血管造影(computed tomographic angiography，CTA)可以为临床医师提供直观的冠脉解剖学信息[1]，与有创的冠脉造影(invasive coronary angiography，ICA)发现的血管狭窄程度具有较好的相关性[2]，但应用冠脉CTA难以判断病变是否导致功能性心肌缺血[3-4]，仅靠解剖学影像评估作出冠心病诊断仍不全面。冠脉血流储备分数(fractional flow reserve，FFR)是指冠状动脉存在狭窄病变时，血管的最大血流量与假设不存在狭窄病变时所能获得的最大血流量之比，可作为评价功能性心肌缺血的金标准[5]，但此检查必然伴随着心脏导管手术的风险。基于冠脉CTA图像模拟的血流储备分数(FFRCT)技术，应用仿真软件模拟FFR检查环境下的冠脉血液流动，以无创方式获取FFR值，即FFRCT值，其对功能性缺血的诊断准确性在多项大型临床研究中得到验证[6-7]。该技术可在现有CT图像上即刻进行，避免了FFR检查的有创风险，亦无需接受额外的药物和射线，相比FFR检查具有明显优势。然而，由于国外FFRCT仍然存在部分技术局限，且国内尚未获批进入临床，因此开发出国产化FFRCT测量软件具有较强的临床意义和现实需求。

本研究应用基于冠脉CTA影像的国产化FFRCT技术，回顾性比较分析FFRCT值与有创FFR值之间的差异与关联，评价FFRCT对功能性缺血的诊断价值，旨在探讨此国产化技术对冠心病诊断及临床诊疗决策的意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入2012年8月－2015年7月在解放军总医院心血管内科行冠脉CTA合并FFR检查的患者。在病历系统中对患者进行初步筛选，记录病例ID号，并在CT影像工作站数据库和ICA/FFR影像数据库中对患者数据完整性进行检查。纳入标准：年龄18～90岁；在本中心病历系统及影像数据库中有冠脉CTA和FFR检查结果，且冠脉CTA检查在ICA和FFR检查之前；冠脉CTA成像显示在直径≥1.5mm的大血管上，至少有一处狭窄率为30%～90%。剔除标准为：患者既往有经皮冠状动脉介入治疗(PCI)史，且冠脉支架与靶病变处于同一主要血管；既往冠脉旁路移植术(CABG)治疗史；冠脉CTA成像存在严重伪影、错位、噪声及钙化斑块；冠脉CTA检查在ICA和FFR检查之后；冠脉CTA显示患者冠脉起源异常。本研究已获解放军总医院伦理委员会批准备案。

1.2 冠脉CTA扫描检查 采用64排双源CT扫描(Somatom Definition Flash，Siemens Medical Solutions，Forchheim，Germany)进行冠脉CTA检查，扫描流程包括普通平扫和造影剂增强扫描。检查前患者接受屏气训练以减少扫描时的运动伪影。若患者心率超过70次/min，给予50～100mg盐酸艾司洛尔。除存在明确禁忌，所有患者均在肘前静脉以5.5ml/s的速度团注非离子型造影剂碘帕醇(370mgI/ml，上海博莱科信谊药业有限责任公司，中国)。扫描范围上至主动脉弓肺动脉节段，下至膈肌下1cm，于主动脉根部选择感兴趣区域进行CT衰减值的监测，当CT衰减值达到100HU时触发扫描。在整个扫描过程中进行持续心电监测。扫描参数如下。检测器校准：2.0mm×128.0mm×0.6mm；管电流：290～560mAs/转；管电压：100～120kV[取决于患者的体重指数(BMI)]；机架旋转时间：0.28s。根据患者心率和呼吸控制情况，选择前瞻性步进式扫描、前瞻性大螺距螺旋扫描或回顾性螺旋扫描等方式采集图像。所有图像均传输至后处理工作站，由两名有经验的临床医师对图像进行三维重建分析。在冠脉CTA或ICA图像中，血管狭窄≥50%诊断为阻塞性冠心病。

1.3 FFRCT检测方法 将患者的FFR检查信息与冠脉CTA影像通过网络发送至独立的中心实验室进行FFRCT仿真计算(北京冠生云医疗技术有限公司，中国)，整个计算过程在盲态下进行。使用冠脉CTA影像进行三维重建，通过设立血管中心线并调整边界条件构建出受试者真实冠脉的三维几何模型，采用流-固耦合模型模拟使用腺苷诱发心肌最大灌注时受试者冠脉内部的血流状态，通过仿真结果求解出血管内部压力分布，再将每个位置的压力平均值除以冠脉入口处的压力平均值，即为FFRCT值分布。由研究者在病历系统中查找患者的FFR检查记录，确定行FFR检查的时间、位置、美国心脏协会(AHA)分段1－15[8]及FFR值，并将检查位置发送至FFRCT仿真计算中心实验室。FFRCT仿真计算中心实验室在盲态下收到FFR测量位置后，从三维模型上提取并报告相应的FFRCT数据。在所有患者的FFRCT分析完成后进行FFR和FFRCT数据的整合，计算结果最终返回至研究者处进行数据对比及统计分析，通过计算获取冠脉各主要分支(包括病变位置)的FFRCT值，评估病变血管是否存在功能性心肌缺血及其严重程度。诊断标准：FFR值或FFRCT值≤0.8时认为该处血管狭窄存在功能性意义，FFR或FFRCT＞0.8为阴性。

1.4 统计学处理 采用MedCalc 15医学统计软件进行分析。计量资料以±s表示，计数资料以频数和百分比表示。考虑到同一患者的靶病变可能存在于多个冠脉分支，因此统计水平包括患者水平(perpatient level)和血管水平(per-vessel level)。对以下指标进行统计分析：以FFR值作为基准，分别在患者水平和血管水平统计FFRCT在冠心病诊断中的准确性、敏感度、特异度、阳性预测值及阴性预测值；分别在患者水平和血管水平统计FFRCT的ROC曲线下面积(AUC)；在血管水平，采用Pearson相关分析绘制FFRCT值与FFR值的相关性散点图，并绘制Bland-Altman图检验FFRCT值与FFR值的一致性。

2 结 果

2.1 病例纳入情况 于病历系统中筛选2012年8月至2015年7月行冠脉CTA检查合并FFR检查的患者55例，因不符合入组条件剔除16例(14例钙化斑块呈弥散性分布，且受图像质量和分辨率所限，无法分清正常血管管腔与斑块边界；2例CT图像存在严重伪影、错位)，最终完成FFRCT检查的患者39例，共计56支血管。

2.2 患者一般临床资料 本组39例患者年龄57.6±8.7岁，男性33例，BMI 25.1±3.1kg/m2。既往存在冠心病家族史7例，高血压病21例，糖尿病5例，高脂血症9例，吸烟史9例。本组患者总胆固醇4.3±1.1mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇1.1±0.2mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇2.5±0.8mmol/L，甘油三酯2.0±2.2mmol/L。左室射血分数61.6%±3.8%。

2.3 ICA与冠脉CTA的病变特征 通过病历回顾及查阅冠脉CTA图像，统计在冠脉CTA图像、ICA图像中56支血管的病变特征。结果显示，冠脉CTA图像中，48支血管狭窄程度≥50%(85.7%)，FFRCT≤0.8的血管为22支(39.3%)。ICA图像中，51支血管狭窄程度≥50%(91.1%)，平均血管狭窄程度为71.6%，FFRCT≤0.8的血管为23支(41.1%)。

2.4 FFRCT诊断心肌缺血的准确性 根据统计结果，分别计算患者水平和血管水平的FFRCT诊断试验结果(表1、2)。患者水平FFRCT诊断的准确性为82.05%，敏感度、特异度、阳性预测值以及阴性预测值分别为83.33%、80.95%、78.95%、85.00%。血管水平FFRCT诊断的准确性为76.79%，敏感度、特异度、阳性预测值以及阴性预测值分别为69.57%、81.82%、72.73%、79.41%。

表1 患者水平FFRCT诊断结果四格表(例)Tab.1 Crosstab of FFRCT in per-patient level (n)

表2 血管水平FFRCT诊断结果四格表(例)Tab.2 Crosstab of FFRCT in per-vessel level (n)

2.5 FFRCT的ROC曲线下面积 在患者水平，FFRCT用于功能性心肌缺血诊断的ROC曲线下面积为0.826(95%CI：0.671～0.928，P＜0.0001)；在血管水平，FFRCT用于功能性心肌缺血诊断的ROC曲线下面积为0.786(95%CI：0.656～0.884，P＜0.0001，图1)。

图1 FFRCT的ROC曲线分析Fig.1 ROC analysis of FFRCT

2.6 FFRCT值与FFR值的相关性 Pearson相关分析显示，在血管水平，FFRCT值与FFR值呈正相关(r=0.644，95%CI 0.458～0.775，P＜0.0001)，拟合曲线见图2。为描述FFRCT值与FFR值的一致性，绘制了FFRCT值与FFR值的Bland-Altman图(图3)，分析发现二者差异的均值与理论零值差异较小(–0.04)，数据均在差异均值95%的一致性界限内，表明FFRCT值与FFR值具有较好的一致性。

图2 FFRCT与FFR相关性散点图Fig.2 Scatter plot of correlation between FFRCT and FFR

3 讨 论

本研究通过对39例患者共56支血管进行回顾性分析，证实了FFRCT对功能性心肌缺血具有较好的诊断准确性。与DISCOVER-FLOW[9]、DeFACTO[10]及HeartFlow NXT研究[11](患者水平的诊断准确性分别为87.40%、73.00%、81.00%，血管水平的诊断准确性分别为84.30%、69.04%、86.00%)进行比较，本研究在患者水平及血管水平的诊断准确性(分别为82.05%、76.79%)均较理想。本研究使用完全自主知识产权的国产化计算软件，初步验证了国产FFRCT分析技术诊断功能性缺血的价值。

图3 FFRCT与FFR的Bland-Altman图Fig.3 Bland-Altman figure of FFRCT and FFR

冠脉CTA技术在冠脉狭窄中的诊断价值已得到证实，与ICA比较，冠脉CTA具有无创、快速的特点，可直观评估冠脉的解剖学结构[2]。但是，采用冠脉CTA检查无法有效评估冠脉的功能性缺血。一项同时进行解剖学和功能学评价的研究(COURAGE研究[12])发现，在严重冠脉狭窄的患者中，仅32%显示出严重的心肌缺血，而40%未表现出缺血征象或者仅存在轻微缺血，提示在严重冠脉狭窄病变中，可能有其他机制参与诱导了心肌缺血。

既往文献报道，FFRCT的诊断准确性高于单纯冠脉CTA，这说明FFRCT不但在技术上可行，也具有较好的临床实用性，可提高单纯冠脉CTA在诊断冠心病方面“看门人”的能力。FFRCT通过无创血流动力学模拟得到的结果有助于临床医生对冠脉狭窄程度做出合理判断——尤其是在CT影像上显示冠脉临界病变、弥漫病变等复杂情况时。在冠脉CTA图像中，冠状动脉病变可能伴随着钙化斑块、CT影像噪声等，从而影响结果判读，但模拟得到的FFRCT值较少受病变类型的影响，可直观反映心肌供血情况，为临床提供更为丰富的诊断信息。在用于功能性心肌缺血的诊断时，冠脉CTA的特异度往往偏低，而FFRCT技术具有较高的特异度，与冠脉CTA结合可明显降低冠心病无创诊断的误诊率。在血管水平，FFRCT值与FFR值之间表现出了良好的相关性(r=0.644)，而与量化的冠脉CTA指标如阻塞性冠心病方面的相关性较差(r=–0.32)[3]。在2016年发表的PLATFORM研究[13]中，研究者发现FFRCT联合冠脉CTA指导的稳定性心绞痛诊疗组与计划行冠脉造影的常规诊疗组具有同等的临床疗效，FFRCT研究组有60%的患者避免了不必要的有创冠脉造影检查，继而接受造影的患者仅有12%发现无阻塞性冠心病，而常规诊疗组在接受造影后发现73%的患者无阻塞性冠心病，在1年随访中并未发现FFRCT研究组主要心血管事件明显增加，表明在FFRCT指导下的临床诊疗流程可减少不必要的造影检查，且并不增加1年后的主要心血管事件风险。

FAME研究[6]发现，基于FFR检查所做出的临床决策可减少不必要的血运重建。DEFER研究[14]也证实了FFR是一种安全可靠的功能学评估标准。然而，采用FFR检查仍然不能避免有创操作所带来的风险。与之相反，FFRCT通过在冠脉CTA扫描图像中模拟血流流动计算FFRCT值，与FFR值具有较高相关性。DISCOVER-FLOW研究[9]使用FFR值作为基准，验证了FFRCT技术的准确性，发现相较于冠脉CTA血管狭窄＞50%的诊断标准，FFRCT的诊断价值尤其是特异度明显较高。DeFACTO研究[10]评价了FFRCT在解剖学中等程度(30%～69%)狭窄患者中的诊断价值，同样也发现FFRCT的诊断准确性、敏感度、特异度等指标均明显优于冠脉CTA。此外，在HeartFlow NXT研究[11]中，研究者应用了更为精确的CT图像重建及FFRCT测定技术，对比FFRCT技术与冠脉CTA/ICA诊断功能性缺血的优劣，也得到了相似的结果。本研究与以上几项研究的主要指标(准确性、敏感度、特异度等)均较为一致，在患者水平超过了传统ICA诊断的准确性，但是敏感度稍低于既往文献的研究结果，而特异度、阳性预测值和阴性预测值在患者水平和血管水平与既往研究结果相比处于同等水平，证实了国产化FFRCT技术在诊断心肌缺血中具备相当的可靠性与准确性。

目前研发FFRCT软件产品较为成熟的是美国HeartFlow公司，但由于其产品对每例患者进行FFRCT计算周期较长、价格昂贵等原因，临床应用受到一定限制，故本研究并未直接采用HeartFlow产品进行对比性分析。国产化的FFRCT技术在中心线确认、边界识别和模型运算等方面均已得到进一步完善，整个计算处理过程的效率大为提高。因此，本研究以有创FFR为桥梁，证实国产FFRCT软件在诊断准确性、ROC曲线下面积等指标方面处于同等水平，表明国产FFRCT技术已具备应用于临床的价值。随着冠脉CTA图像采集技术的提高，图像质量进一步改善，以及计算机视觉和机器学习等技术的发展，FFRCT的测量精度也将随之提高，在诊断冠心病和指导干预治疗方面应用前景广阔。

本研究入选人群的冠脉狭窄程度为50%～75%，多集中在解剖学意义上的临界病变范围，即所谓的“灰色区域”，而既往研究多设定在30%～90%，人群分布更广，集中在“灰色”区域的病例数占比也相对较少，加之功能性缺血病例的比例小于50%，故得到的r值相对稳定且理想。本研究虽然发现FFRCT值与FFR值之间存在显著的正相关关系，但也存在着回顾性资料所带来的偏倚；另外，受样本量的限制，数据结果的置信区间较宽，但总体计算结果尚可。此外，由于并未采用国外成熟的FFRCT软件进行直接对比，诊断准确性方面孰优孰劣尚需进一步论证。在下一步的研究中，我们将进行前瞻性、多中心设计，增大样本量，同时还需进一步探讨国产化FFRCT技术在指导介入干预决策和改善预后等方面的临床应用价值。

综上所述，国产化FFRCT技术在冠状动脉功能性心肌缺血方面具有较好的诊断价值，其技术可行性和诊断效能得到了初步确认。

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