胰岛素样生长因子结合蛋白-1与子痫前期及胎儿生长受限的相关研究进展

刘方琮 张晗 蔡丽瑛

胰岛素样生长因子结合蛋白-1(Insulin-like growth factor binding protein-1，IGFBP-1)是一种重要的内分泌激素，循环中的IGFBP-1主要由肝细胞、子宫蜕膜产生。胰岛素样生长因子结合蛋白-1是一种由234个氨基酸组成，分子量25的水溶性蛋白质，存在磷酸化、部分磷酸化及非磷酸化三种不同的形式，在不同的时期不同部位表达形式的比例不同。胰岛素样生长因子结合蛋白家族包含6个成员(IGFBP-1至IGFBP-6)，对IGFs存在高度专一性及亲和力。IGFBP-1是在IGFBPs中一个被发现的因子，其生物作用显著。胰岛素样生长因子(Insulin-like growth factor，IGF)作为内分泌因子与生长激素(GH)共同调节着机体的生长发育，形成了一个GH/IGFs内分泌轴。IGFBP-1在IGF信号通路的调节上起到重要作用。其大部分生物学作用的产生，主要是靠调解及运载IGF来实现，IGFBP-1通过自分泌(autocrine)或旁分泌(paracrine)作用来发挥其促进细胞有丝分裂、分化、代谢和影响凋亡作用，来调节细胞生长、分化和细胞功能。在不存在IGF的条件下，IGFBP-1可以直接与细胞表面的受体分子结合，从而分别影响细胞的运动与细胞的增殖[1]。近年来报道和研究发现，IGFBP-1作为一种内分泌因子在很多内分泌系统疾病以及妊娠相关疾病的发生发展起到重要作用，被认为在细胞分化，子宫内膜增殖和蜕膜化以及滋养细胞浸润，植入和胎儿生长发育方面均起到重要作用[2]，且与子痫前期的发病有着密切的关系。下面对于IGFBP-1与子痫前期以及胎儿生长受限相关方面的研究进展进行综述。

一、IGFBP-1在正常妊娠中的表达形式与调节

在妊娠状态下，游离的IGFs需要与胎盘及子宫蜕膜表面的胰岛素受体(IGF-R)结合来发挥自分泌及旁分泌作用。IGF与受体结合后进一步磷酸化，激活MAPK-PI3K-AKT信号通路。已经有大量体外研究表明，IGFBP作为一个抑制因子，主要通过调控这个受体激活的过程来抑制IGFs的活性，不同的结合蛋白的调节活性各有特点。和细胞表面的IGF-R相比，IGFs对IGFBP具有更高的亲和力，其目的是限制靶组织中IGF对细胞受体的生物利用度[1]。在未孕条件下，血清中主要是单一高磷酸化的IGFBP-1，由肝脏产生。妊娠状态下，IGFBP-1的血清浓度是未妊娠妇女的两倍多，其中以高磷酸化的形式为主，而且在非孕期高磷酸化的IGFBP-1对于IGF-1有着较高的亲和力[3]，IGFBP-1还存在部分磷酸化以及非磷酸化两种形式。但在妊娠母胎界面中，IGFBP-1经过碱性磷酸酶去磷酸化以及蛋白酶水解形成了对于IGF-1亲和力比较低的亚型，从而增加了胰岛素样生长因子的生物学活性[3，4]。胰岛素样生长因子结合蛋白的活性受转录机制以及翻译后修饰和蛋白的水解所影响。所以了解体内的IGFBPs各种形式之间如何转化以及如何平衡可能是今后研究的重点，从中可能会挖掘到疾病的发展以及治疗的方法[5]。

二、IGFBP-1与子痫前期

子痫前期是一种极为严重的产科并发症，严重影响母儿的预后。目前认为，子痫前期主要的病理基础是胎盘的缺血缺氧以及灌注不足，滋养细胞入侵能力的受损，滋养层细胞侵入子宫蜕膜过浅，蜕膜坏死出血最后可以导致胎盘的缺血、缺氧。滋养细胞的入侵主要是由各种生长因子、受体、特异性的结合蛋白以及酶类来调解[6]。IGFBP与子痫前期的相关性现存大量研究，IGFBP-1已经证明在妊娠的各个时期在子宫蜕膜中都有大量丰富的表达。IGFBP-1可能是通过两种途径来抑制滋养细胞入侵。一种是通过抑制IGF-II的活性，来阻碍胎盘的发育。另一种则是通过抑制整合素以及纤维结合素受体来完成。在孕早期，母胎界面中主要存在的IGF是IGF-II，其mRNA主要是由滋养细胞来表达。在主要入侵的绒毛滋养细胞群中，存在IGF-II浓度梯度，由外向内逐渐降低，为滋养细胞及血管的入侵及胎盘着床做好充分的准备[2]。Shin JC[7]的实验报道，在正常、轻度子痫前期及重度子痫前期患者胎盘组织中，IGF-IImRNA的表达是逐渐降低的，而IGFBP-1mRNA的表达水平正好与之相反。这说明了在母胎界面中，这种IGF-II和IGFBP-1的空间表达关系与子痫前期的发生有关，由此可证明IGFBP-1与胎盘的形成以及浸润有关。作为子痫前期的代偿机制，循环中游离的IGF-1与红细胞表面受体结合显著增加[8]。大量研究表明，在孕早期，血清中IGFBP-1水平的变化与晚期子痫前期发生有关。在正常妊娠的过程中，随着孕周的增长和胎盘的发育IGFBP-1的分泌量不断增加，在28～30周达到高峰，在33周以后逐渐下降。在Ning[9]等人的实验中，平均周数为13周左右的孕妇中，子痫前期患者的血清中IGFBP-1的浓度比正常孕妇下降了1/4还多。早在De Groot CJ[10]的研究中就指出，在孕早期至妊娠26周前，具有子痫高风险的女性循环中的IGFBP-1较正常女性明显减少。其原因主要是滋养细胞血管入侵能力的减弱抑制了母体蜕膜分泌蛋白的释放。而到了孕晚期，子痫前期形成的胎盘血管痉挛、缺氧以及供血减少、孕妇低胰岛素血症等均会刺激蜕膜以及肝脏IGFBP-1的大量释放。Grobman WA[11]认为，IGF-1、IGFBP-1的浓度以及比值的异常可能与滋养层入侵的异常有关。在血清中IGFBP-1的浓度可以作为一个生物学指标来评估滋养细胞入侵和蜕膜的功能，甚至可以成为一种鉴别标志物诊断子痫前期发生的高危因子。在Ingec M[12]的实验中，针对于妊娠晚期的正常、子痫前期、子痫患者的血清测量出IGFBP-1的浓度，结果显示子痫前期以及子痫患者血清中，IGFBP-1的血清浓度是升高的，且与子痫的严重程度呈正相关。以上均说明了无论胎盘还是血清中IGFBP-1的变化均与子痫前期以及子痫的发生有关，对于IGFBP-1可能会在预测子痫前期的发生重起到重要作用有待进一步的研究。

三、IGFBP-1与胎儿生长受限(FGR)

胎儿生长受限(FGR)是妊娠重要的并发症，严重影响新生儿愈后，是围产儿死亡率增高的主要原因之一。目前有研究认为，胰岛素生长因子系统在胎儿生长受限的发病过程中起到重要作用。IGF-1主要由胎盘来分泌，主要可使胎盘转运物(placental glucose transportes,GLUT)的水平增加，而其主要作用就是将糖从母体转运至胎儿，促进胎儿生长。IGFBP-1被认为是胎儿发育的抑制因子。IGFBP-1主要通过与IGF-1结合来降低胎盘运输糖的能力，限制胎儿的生长发育。胎儿循环中IGFBP-1是由胎肝分泌。然而目前胎儿分泌IGFBP的调节机制尚不明确，但胎儿血中的IGFBP-1水平增加可明显抑制胎儿外周血的IGFs的活性[13]。在胚胎发育的过程中，有研究表明，IGFBP-1的磷酸化形式可以显著抑制IGF的生物利用度。亮氨酸的缺乏会导致IGFBP-1的分泌以及过度磷酸化从而导致了胎儿生长受限[2]。循环中磷酸化的IGFBP-1在胎儿生长发育起到重要调控作用。了解IGFBP-1磷酸化的特征以及它是如何调控胎儿生长将有助于预防或治疗FGR[14]。

IGFBP-1对于母体胎盘的生成、发育也有一定影响。IGFBP-1可以抑制胎盘滋养细胞的入侵，FGR发病的早期重要因素。胎儿生长受限的发病与胎盘以及血管的改变密切相关。有研究表明，胎儿宫内生长受限的绒毛及胎盘的功能发育相对迟缓，最终导致绒毛滋养细胞入侵蜕膜较浅，导致血管发育异常，胎盘供血减少，从而导致胎儿生长受限[15]。胎儿生长受限患者的胎盘血管除了存在管壁增厚、血管内膜增生以及管腔的狭窄大多数还伴有胎盘绒毛灶性出血性坏死以及绒毛的变性。

在预测胎儿生长受限方面，目前的研究显示IGFBP-1及其相关指标在孕早期很难作为有效的预测指标[16]。最近还有实验结果提出，在妊娠17～24周以及分娩前IGFBP-1的血清浓度会明显增加[13]。缺乏IGFs会造成胎儿生长迟缓以及骨骼生长发育的异常[17]。在Fang[18]的研究中，在孕早期母体血清中的IGFBP-1高水平表达与胎儿畸形发育相关。因此能否在孕早期将血清IGFBP-1的表达水平作为畸胎筛查的指标还有待研究。

四、总结

IGFBP-1在子痫前期及胎儿生长受限的发生发展过程中起到重要的作用，几乎参与了妊娠的各个过程。同时IGFBP-1在预测子痫前期发病以及预测胎儿生长受限方面有一定价值。IFGBP-1主要参与早期胎盘血管形成及植入有关，其作为抑制因子参与胎儿的生长发育。子痫前期状态是严重影响母儿预后的妊娠期疾病，随着疾病的发生发展会大大增加医学性早产概率。但临床中如何应用IGFBP-1作为子痫前期发生发展的指标来预测以及孕期如何应用IGFBP-1来治疗和预防胎儿生长受限、改善新生儿预后仍有待进一步的研究。