新型口服抗凝药物在肿瘤相关血栓疾病中的应用

恶性肿瘤与静脉血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)密切相关,VTE包括深静脉血栓形成 (deep venous thrombosis, DVT)和肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism,PTE)。肿瘤病人发生VTE的风险比年龄和性别匹配的对照组高出4～6倍[1],有报道表明高达20%的恶性肿瘤病人发生过VTE[2]。肿瘤分型、肿瘤分期和抗肿瘤药物的使用均与VTE发生相关。肿瘤病人常同时合并数个发生VTE的危险因素,包括手术、住院、中心静脉留置导管、化疗和分子靶向治疗等[3]。恶性肿瘤病人反复血栓栓塞和出血等并发症的发生率均较非肿瘤病人高,因此恶性肿瘤相关VTE的治疗更具挑战性。目前,低分子肝素(LMWHs)因其安全性和有效性,被推荐用来治疗与癌症相关的VTE[4]。但传统抗凝药物存在如下缺点,LMWHs需要持续注射，出血风险增加,尤其是自发出血风险较高;口服抗凝药物维生素K拮抗剂(VKA)华法林治疗窗窄、易出血、易受多种因素影响,需要定期监测国际标准化比值(INR)等。因此近年来,新型口服抗凝药物(NOACs)的出现为抗凝治疗带来了新的选择,研究表明,NOACs在治疗急性VTE和预防继发性VTE方面并不逊于传统抗凝治疗(即LMWHs和VKA),甚至安全性更高[5]。本文将讨论NOACs在肿瘤血栓栓塞性疾病治疗中的作用。

1 新型口服抗凝药物作用机制

NOACs药理特征在于直接和特异性抑制凝血级联反应中的关键因子,如直接凝血酶(Ⅱa因子)抑制剂(达比加群)和Xa因子抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)。这些药物较VKA来说,病人间变异性低,治疗窗宽,受药物和食物影响小[6]。NOACs不与血浆蛋白结合，表现为非线性剂量反应,因此可以固定剂量口服,且无需常规监测。

直接凝血酶抑制剂可与凝血酶上的活性位点竞争性结合,阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白,还可抑制凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅺ和ⅩⅢ及凝血酶诱导的血小板聚集。口服给药的达比加群酯是达比加群的前药,是可逆的直接凝血酶抑制剂[7]。该药在2～3 h内可达到血浆峰浓度,半衰期约12～17 h,80%经肾脏排泄。

Xa因子抑制剂选择性地可逆地与Xa因子活性位点直接结合。在凝血级联反应中,Xa因子与血小板表面的Va因子结合形成凝血酶原酶复合物,其将凝血酶原转化为凝血酶。Xa因子抑制剂通过阻止这种相互作用抑制凝血过程。

2 VTE的预防

对于住院进行药物或外科手术治疗的癌症病人,在没有禁忌证的情况下,建议采用药物预防血栓形成[8],目前推荐药物为LMWHs。MAGELLAN研究将 8101名住院病人随机分为利伐沙班组(10 mg,1次/d,持续35 d)和依诺肝素组(40 mg,1次/d,持续10 d)[9]。癌症病人占样本总数的7.3%,每组随机分配了296例癌症病人。主要研究终点是无症状和有症状VTE的发病率,包括第10天和第35天VTE相关的死亡率。主要安全性结果是大出血或临床相关的非大出血发病率。至第10天,利伐沙班组、依诺肝素组主要研究终点发生率均为2.7%(利伐沙班RR=0.97;95%CI: 0.71～1.31)。至第35天,利伐沙班组为4.4%,依诺肝素组为5.7%(利伐沙班RR=0.77; 95%CI:0.62～0.96)。而在第10天时,利伐沙班组2.8%的病人发生了出血事件,依诺肝素组为1.2%(P<0.0001),第35天2组出血事件发生率则分别为4.1%和1.7%(P<0.001)。依伐沙班组9.9%(20/202),依诺肝素组7.4%(15/203)的病人发生血栓事件。值得注意的是,2组癌症病人的VTE发生率均远高于非癌症病人,但出血发生率与非癌症病人相似,因此不应直接将非癌症病人的研究结果外推给癌症病人。

ADVOCATE是一项多中心、Ⅱ期、双盲RCT研究,以评估接受化疗的癌症病人是否可耐受阿哌沙班抗凝[10]。研究对象为接受一线或二线化疗的晚期或转移性肺癌、乳腺癌、胃肠癌、膀胱癌、卵巢癌或前列腺癌等癌症病人125例。随机为阿哌沙班组(分别为5 mg、10 mg、20 mg,1次/d)和安慰剂组,在化疗开始后4周内开始,口服共12周。93例阿哌沙班组病人大出血发生率为2.2%,未发生致命性出血事件。安慰剂病人中有3例出现症状性VTE。该研究认为阿哌沙班在接受一线和二线化疗的晚期转移性癌症病人中耐受性较好,可以用于预防VTE。但该研究未比较治疗组与安慰剂组之间VTE发生率的差异。

癌症病人发生VTE和围手术期出血的风险较良性疾病手术更高[11]。Clagett等[12]的研究显示在癌症病人手术中预防性使用肝素与无抗凝治疗相比,肝素显著降低了围手术期VTE发生率(13%比31%)。美国胸科医师学会(ACCP)和美国国立综合癌症网络(NCCN)等指南推荐使用LMWHs或普通肝素(UFH)进行围手术期血栓预防,术前开始并持续至术后7～10 d。但目前尚没有癌症病人围手术期使用NOACs预防性抗凝的试验。因此,目前暂不建议在手术治疗的癌症病人中使用NOACs 预防VTE形成。

目前关于使用NOACs预防癌症病人血栓形成的相关证据有限,针对癌症病人设计的临床研究对于确定NOACs是否可用于癌症病人VTE的预防至关重要。

3 急性VTE治疗

急性VTE治疗的目的是预防慢性DVT形成、致死性PTE发生、复发性VTE和VTE的长期并发症,如血栓形成后综合征(PTS)和慢性血栓栓塞性肺动脉高压。目前指南推荐LMWHs治疗恶性肿瘤病人的急性VTE,支持常规使用NOACs预防和治疗VTE的证据仍较有限。RECOVER Ⅰ[13]和RECOVER Ⅱ[14]是对急性VTE病人进行的多中心双盲、双模拟研究。在初期的胃肠外抗凝治疗后,病人被随机分为达比加群组或华法林(目标INR为2.0～3.0)组进行口服抗凝治疗。这两项研究中癌症病人的相关数据汇总显示,达比加群与华法林的疗效无显著差异(HR=0.75;95%CI: 0.20～2.8),且达比加群没有增加出血的风险。该研究认为达比加群与华法林具有相似的功效和安全性,且具有不需要定期监测等优势。

EINSTEIN-DVT[15]和EINSTEIN-PE[16]是开放标签、随机、非劣性研究,分别比较在DVT和PTE病人中使用利伐沙班(15 mg,2次/d,随后20 mg,1次/d)与标准治疗(皮下注射依诺肝素,随后口服VKA)抗凝的疗效,随访时间为3、6、12个月。这两项研究中癌症病人亚组的数据分析显示,利伐沙班组中5.1%的病人出现复发性VTE,而标准治疗组中为7.1%(HR=0.69;95%CI:0.36～1.33);大出血发生率分别为2.8%和5.0%(HR=0.53; 95%CI: 0.23～1.23)。该研究认为,在癌症病人中利伐沙班具有更好的疗效及安全性。

Vedovati等[17]对研究VTE治疗的6项随机对照试验进行了荟萃分析,旨在评估NOACs在癌症病人中的疗效和安全性。荟萃分析发现接受NOACs和VKA治疗的癌症病人中VTE复发率分别为3.8%和5.9%,与常规治疗相比,NOACs组复发性VTE减少约40%,但2组结果差异无统计学意义(OR=0.63;95%CI: 0.37～1.10)。Meta分析结果显示,NOACs在治疗癌症病人VTE的疗效和安全性与非肿瘤病人中观察到的相似。未来需要针对癌症病人设计的随机对照试验,来进一步研究NOACs在癌症病人急性VTE的治疗中的作用。

4 癌症病人VTE抗凝治疗的持续时间

VTE诊断明确后抗凝治疗的持续时间目前尚无统一定论。ACCP和NCCN建议VTE抗凝治疗持续3个月,且每年需重新评估血栓形成风险。而美国临床肿瘤学会(ASCO)建议对于癌症伴转移、接受化疗或反复发生血栓的病人进行至少6个月的抗凝治疗。尽管目前认为LMWHs与VKA相比显著降低了VTE的风险,但LMWH需每日注射,因此不是病人抗凝持续治疗的首选治疗方法。AMPLIFY-EXT研究分别比较了两种剂量阿哌沙班(2.5 mg和5 mg,2次/d)与安慰剂相比在持续治疗中的安全性和疗效[18]。该研究认为使用2.5 mg和5 mg阿哌沙班进行抗凝治疗可降低复发性VTE的风险,而不增加出血率。

RESONATE和RE-MEDY是多中心、双盲研究,分别比较达比加群(150 mg,2次/d)和安慰剂、达比加群(150 mg,2次/d)和华法林在VTE抗凝持续治疗中的疗效和安全性[19],抗凝持续时间不少于3个月。结果显示华法林对照研究中,达比加群组1430例病人中有26例(1.8%)发生VTE,华法林组1426例病人中有18例(1.3%)。达比加群组有13例出现大出血(0.9%),华法林组为25例(1.8%)。达比加群组的大出血或临床相关性出血较少(HH=0.54; 95%CI: 0.41～0.71)。安慰剂对照研究中,达比加群组681例中有3例(0.4%)再发VTE,安慰剂组662例中则有37例(5.6%)(HH=0.08;95%CI: 0.02～0.25)。达比加群组大出血或临床相关性出血36例(5.3%),安慰剂组为12例(1.8%)(HH=2.92; 95%CI: 1.52～5.60)。该研究认为达比加群在VTE抗凝持续治疗中有效,且出血风险比华法林相比低,但较安慰剂高。但这些研究均未进行癌症病人的亚组分析。

综上所述,NOACs的出现是预防和治疗VTE的重要成果。部分研究结果表明,NOACs可能是癌症病人常规抗凝治疗的可行替代方案。目前指南推荐的肿瘤VTE治疗金标准是LMWHs,未来需进行更多的针对癌症病人设计的,使用LMWHs作为对照组的临床试验,进一步评估NOACs在VTE预防和治疗中的安全性和有效性。并研究不同剂量的NOACs的疗效,以确定癌症病人VTE治疗的最佳方案。

[参考文献]

[1] Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, et al.Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based case-control study[J]. Am J Obstet Gynecol,2000, 160(6):809-815.

[2] Chew HK, Wun T, Harvey D, et al.Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival among patients with common cancers[J]. Arch Intern Med,2006, 166(4):458-464.

[3] Meyer G.Cancer and venous thromboembolism[J]. Rev Pneumol Clin,2014,70(1/2):91-94.

[4] Lee AY, Peterson EA.Treatment of cancer-associated thrombosis[J]. Blood,2013, 122(14):2310-2317.

[5] Akin M, Schafer A, Akin I, et al.Use of New Oral Anticoagulants in the Treatment of Venous Thromboembolism and Thrombotic Prophylaxis[J]. Cardio Hematol Dis Drug Targ,2015, 15(2):92-96.

[6] Van Es J, Eerenberg ES, Kamphuisen PW, et al.How to prevent, treat, and overcome current clinical challenges of VTE[J]. J Thromb Haemost,2011, 9 (Suppl 1):265-274.

[7] van Ryn J, Stangier J, Haertter S, et al.Dabigatran etexilate--a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity[J]. J Thromb Haemost,2010, 103(6):1116-1127.

[8] Lyman GH, Bohlke K, Falanga A,et al.Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update[J]. J Oncol Pract,2015, 11(3):e442-444.

[9] Cohen AT, Spiro TE, Buller HR, et al.Rivaroxaban for thromboprophylaxis in acutely ill medical patients[J]. N Engl J Med,2013, 368(6):513-523.

[10] Levine MN, Gu C, Liebman HA, et al.A randomized phase II trial of apixaban for the prevention of thromboembolism in patients with metastatic cancer[J]. J Thromb Haemost,2012, 10(5):807-814.

[11] Siegal DM, Garcia D. Anticoagulants in cancer[J]. J Thromb Haemost,2012, 10(11):2230-2241.

[12] Clagett GP, Reisch JS.Prevention of venous thromboembolism in general surgical patients. Results of meta-analysis[J]. Ann Surg,1988, 208(2):227-240.

[13] Schulman S, Kearon C, Kakkar A, et al.Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism[J]. N Engl J Med,2009, 361(24):2342-2352.

[14] Schulman S, Kakkar AK, Goldhaber SZ, et al.Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis[J]. Circulation, 2014, 129(7):764-772.

[15] Investigators E, Bauersachs R, Berkowitz SD, et al.Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism[J]. N Engl J Med,2010, 363(26):2499-2510.

[16] Investigators EP, Buller HR, Prins MH, et al.Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism[J]. N Engl J Med,2012, 366(14):1287-1297.

[17] Vedovati MC, Germini F, Agnelli G, et al.Direct oral anticoagulants in patients with VTE and cancer: a systematic review and meta-analysis[J]. Chest,2015, 147(2):475-483.

[18] Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al.Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism[J]. N Engl J Med,2013, 368(8):699-708.

[19] Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al.Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism[J]. N Engl J Med,2013, 368(8):709-718.