高血糖与阿尔茨海默病关系研究进展

阿尔茨海默病(AD)是一种以记忆能力逐渐下降和认知功能进行性减退为主要特征,多发生在老年人中的中枢神经系统退行性疾病。由于近期记忆丧失和远期记忆进行性减退,AD病人的生活自理能力逐年下降,不仅影响其晚期生活质量,而且给家人和社会带来了沉重的护理、经济负担。然而,对于AD的发病机制尚不明确,其原因之一可能为糖代谢障碍[1]。目前,临床上已有许多关于高血糖可以加速老年人认知功能障碍的报道[2-3]。由于AD临床期病程不可逆转,早期发现和干预十分重要。进一步探讨AD与高血糖之间的相互关系,对深入理解AD的发病机制及寻找AD新的有效治疗方法具有十分重要的意义。因此,本文就高血糖与AD的关系进行综述。

1 AD的发生机制

AD的具体发病机制仍未阐明,基本病理特征包括老年斑形成，神经细胞的缺失，tau蛋白过度糖基化、磷酸化和泛素化等异常修饰,tau蛋白过磷酸化后发生折叠聚集而形成神经原纤维缠结(NFTs)和海马椎体细胞颗粒空泡变等[4-5]。脑内葡萄糖代谢异常可能是诱发AD的病因之一[6-7]。研究发现,高血糖能够对血管产生直接毒性作用[8]。此外,糖尿病病人体内存在胰岛素抵抗(IR)现象,而IR能够导致胰岛细胞以及神经元细胞凋亡、外周及中枢糖代谢障碍、氧化应激及炎症反应等[9]。

2 高血糖对AD的影响

老年人体内血糖升高时,胰岛素竞争性结合胰岛素降解酶,导致胰岛素降解酶水平下降。胰岛素降解酶是一种金属蛋白酶,主要存在于人体大脑、肝脏和肌肉组织中,能够调节脑内β-淀粉样蛋白(Aβ)水平。大脑内胰岛素降解酶下降时,会导致Aβ大量聚集,促进老年斑形成和血管淀粉样变,加速AD的发生[10-11]。tau蛋白在糖原合成激酶3的作用下过度磷酸化,形成AD的基本病理特征。而血糖水平的升高能够增加糖原合成激酶3的活性,进而提高tau蛋白过度磷酸化的水平,对神经细胞产生损伤作用。长期高血糖还能够降低胰岛素受体的敏感性。大脑中的胰岛素受体主要存在于海马区和部分皮层,而海马区域的胰岛素活动对记忆有明显影响,当胰岛素受体敏感性下降时,胰岛素生物效应相对下降,对神经细胞生长发育、神经递质传递以及记忆、学习等智能活动产生消极影响,导致学习记忆功能下降[12-14]。此外,高血糖导致生物大分子与葡萄糖等还原糖反应产生的糖基化终末产物增多。糖基化终末产物具有高度交联、不可逆性等特点,能够促进氧化应激、诱导一氧化氮合酶和炎症细胞因子分泌,导致神经元损伤,引起糖尿病脑病、认知功能损害[15]。糖基化终末产物具有直接细胞毒性,促进神经元细胞凋亡[16]。糖基化终末产物还可使tau蛋白糖化,修饰tau蛋白和Aβ,加速NFTs的形成,参与AD特征性病理形成[17]。

3 血糖指标在AD检测中的变化

多数学者认为高血糖会使AD患病率增加[8],对血糖指标进行检测能够提示AD的发生风险。王志娟等[18]对老年人血糖指标水平与AD的相关性进行分析研究,结果表明AD病人血清胰岛素降解酶水平和正常老年人存在显著差异，血清胰岛素降解酶与AD显著相关。此外,刘梅等[19]通过血糖分析仪和离子交换液相色谱法检测发现,AD病人空腹血糖水平及糖化血红蛋白水平较正常老年人均显著提高。

4 血糖调节药物在AD中的作用

目前,多项研究表明通过胰岛素、二甲双胍、胰高血糖素样肽1、罗格列酮、促胰岛素分泌激素等对血糖进行调节,能够不同程度地降低AD的发生率[20]。研究发现胰岛素可通过多种途径控制Aβ含量,抑制tau蛋白磷酸化,减少AD发生。胰高血糖素样肽1与胰岛B细胞膜上的特异性受体结合后能够促进胰岛素分泌,增加组织细胞对胰岛素的敏感性,同时减少胰高血糖素分泌。此外,动物研究还发现胰高血糖素样肽1可通过降低脑内的Aβ负荷,减轻Aβ相关氧化应激损伤所致的神经细胞毒性[21-22]。罗格列酮能够增强胰岛素对神经细胞,特别是神经接头部分的保护作用。促胰岛素分泌激素可以使脑组织内内源性的Aβ水平明显下降,改善AD转基因动物的突触传递可塑性和减少淀粉样斑块的形成[23-24]。血糖调节相关药物在改善血糖的同时降低AD的发生率,在糖尿病合并AD病人的预防和治疗中前景广阔[25]。

综上所述,高血糖是导致认知障碍和神经退行性病变的重要机制之一。对老年人进行血糖相关指标检测和认知功能测试评分,早期发现轻度认知功能障碍并进行干预对AD的防治具有重要意义。明确高血糖对认知功能的影响,更深入地理解血糖与AD之间关系,是科研工作者的重要工作内容之一。