阿尔茨海默病与甲状腺功能相关性的研究进展

阿尔茨海默病(AD)是一种以认知功能障碍为主要表现的不可逆的、渐进性的神经系统退行性病变。其主要的病理改变为老年斑(SP)形成、神经纤维缠结(NFT)以及神经元缺失。随着人口老龄化的加剧,AD的发病率日益升高。据统计,截止到2010年,全球的痴呆病人高达3650万人,在此基础上,每年约有770万新增病例,而AD占其中的50%～70%[1]。目前,临床上针对AD的预防和治疗尚无有效手段,这就使得探讨AD的危险因素,及时控制其病程进展变得至关重要。近年来,国内外研究表明甲状腺激素(TH)和促甲状腺激素(TSH)水平的变化可能与AD的发生有关[2-3]。本文就AD的发生与TH、TSH水平的相关性综述如下。

1 TH和TSH的生成及生理功能

TH主要由甲状腺滤泡上皮细胞合成。从食物中摄取的碘经过滤泡上皮细胞聚碘、酪氨酸碘化、碘化酪氨酸缩合形成TH。TH主要包括四碘甲腺原氨酸(T4)、三碘甲腺原氨酸(T3)和逆-三碘甲腺原氨酸(rT3)3种形式。其中,T4占TH总量的90%。而占TH总量9%的T3,其生物活性约为T4的5倍。T3、T4以结合形式通过血液系统进行转运,再以游离形式释放到靶器官产生生物效应[4]。TH的生理作用包括三个方面:(1)促进生长发育。TH是胎儿和新生儿神经系统发育的关键性激素。在胚胎期,TH能够通过影响神经细胞完整性、神经元之间突触形成以及神经细胞代谢等机制,对胎儿的神经系统发育产生作用[5-6]。另外,在儿童的生长发育过程中,TH能够通过对骨化中心的刺激作用,促进其成熟,使软骨骨化、牙齿和长骨发育。TH的缺乏会削弱生长激素在机体内的促生长作用,进而影响长骨骨质的发育成熟以及骨骺端的愈合[7-8]。(2)调节新陈代谢。除大脑、脾脏和性腺(睾丸)等少数器官以外,TH可升高全身绝大多数组织器官的基础代谢率。生理水平的TH不仅能够促进糖类、蛋白质以及脂肪的合成,而且对三大营养物质的分解代谢也具有积极的促进作用[9]。(3)影响器官功能。对于循环系统,TH能够提高心率、增加心肌收缩力;对于消化系统,TH具有促进肠胃蠕动、增加食欲等作用;对于神经系统,TH能够提高神经细胞对儿茶酚胺的敏感性,增强神经元的兴奋性[10]。

TSH是由腺垂体促甲状腺激素细胞合成的糖蛋白激素,其在下丘脑生成的促甲状腺激素释放激素(TRH)的作用下呈脉冲式分泌。一方面,TSH能够促进甲状腺滤泡细胞的生长发育,减少滤泡细胞凋亡。另一方面,TSH能够通过促进滤泡细胞摄碘能力、刺激甲状腺球蛋白基因转录等机制促进TH的合成和分泌。TSH的合成分泌受血液循环中TRH及TH的双重调节。

2 AD与TH的相关性及其机制

TH是促进神经系统发育的主要激素,对认知功能具有一定的影响。目前临床上关于TH水平对AD发生影响的研究越来越多,但尚无统一的结论。张长应等[2]研究发现,AD病人体内TH水平较正常志愿者明显降低。Quinlan等[11]研究发现痴呆病人血清T3水平明显低于健康组,且受试者的痴呆量表评分与血清T3水平显著相关,提示血清T3水平下降可作为认知功能衰退的一个标志。AD病人体内的T4水平也明显低于正常组,经Logistic回归分析后发现T4水平的下降是导致AD发生的独立危险因素[12]。但也有研究结果与上述结果相悖:一项多中心前瞻性研究发现,AD的发生风险与TH水平的升高呈正相关[13]。另外,盐酸多奈哌齐是AD的一种对症治疗药物,有学者在应用多奈哌齐治疗合并高T4水平的AD病人中发现,高T4水平能够明显降低胆碱酶的活性,从而使盐酸多奈哌在高T4水平的AD病人中表现出更好的治疗效果[14]。甚至有研究表明:在甲状腺功能正常的老年病人中,T4水平在正常范围内的升高即可以损伤认知功能[15]。造成这种不一致结果的可能原因包括:(1)研究的样本人群存在种族差异;(2)部分研究未考虑年龄、性别、饮食习惯等因素的影响;(3)甲状腺功能的测定方法不同:目前临床上存在2种甲状腺功能的检验方法,而检验方法的不统一在一定程度上也导致了结果的差异[16]。

TH对认知功能产生影响的机制可能与以下几方面有关。(1)调节物质代谢:TH能够通过影响线粒体呼吸酶的活性、胶质细胞结构蛋白的表达等途径,调节神经干细胞的分化及神经胶质细胞的形成[16]。此外,TH能够调节与大脑发育相关的蛋白质、磷脂及关键酶的代谢,故当其合成分泌减少时,就会导致中枢神经细胞分化障碍,影响神经组织的生理功能,使学习和记忆能力下降[12]。(2)影响海马功能:TH能够调节特定神经元细胞的成熟、线粒体呼吸酶的代谢,以及星形胶质细胞的表达,从而影响海马功能[3]。Sutherland等[17]运用RNA分子探针对AD病人脑组织中TH受体的表达进行测量,也发现海马区TH受体水平下降,进而影响TH作用的发挥,对脑组织代谢及认知功能产生影响。(3)上调Seladin-1基因表达:Seladin-1的上调能够减少β-淀粉样蛋白(amyloidβ-protein, Aβ)的形成和神经元死亡的积累。在目前的研究中证实:甲状腺毒性小鼠的前脑中Seladin-1基因和蛋白质的表达与甲状腺功能正常小鼠相比增加。TH在转录水平上调Seladin-1基因表达[18]。(4)调节ApoE基因的表达:TH可以在甲状腺受体β的介导下,增加星形胶质细胞中ApoE基因的表达,从而增加AD的易感性,且这种调节作用呈剂量依赖性[19]。

T3作为TH的主要活性成分,其对认知功能的影响可能与以下两点相关:一方面,T3能够在一定程度上减少β-淀粉样前体蛋白(APP)基因的表达，调节β分泌酶的活性和Aβ的生成，促进神经小胶质细胞对Aβ的降解。T3水平的下降会增加APP基因的表达水平,导致β分泌酶的活性增加,使Aβ的合成明显增多,同时减少神经小胶质细胞对Aβ的清除,进而出现SP沉积,增加AD的发生风险[20-21]。另一方面,糖尿病、脑葡萄糖代谢紊乱及胰岛素抵抗可能与AD发生有关。动物实验证实T3能够改善糖尿病小鼠的血糖代谢障碍,减少脑内退行性通路的激活,从而对神经组织产生保护作用[22]。T4对认知功能的影响可能与以下原因有关:首先,T4通过调节脑内胆碱能传导系统的功能、减少自由基损伤、减少海马神经细胞凋亡等机制对认知功能产生影响[23]。此外,血清中T4水平与大脑组织中Aβ的沉积存在明显相关性,且低T4水平是Aβ沉积的独立危险因素[24]。最后,外周组织中的T3主要由T4转换而来,T4对认知功能的影响可能与其对T3的生成调节有关。

3 AD与TSH的关系

TSH在体内保持一个动态的稳定水平,该水平的维持主要通过TRH的刺激作用和血液循环中TH的负反馈进行调节。TSH水平的下降与认知功能的损伤密切相关,且因其对认知功能的影响主要与情景记忆、继发性记忆相关,由此认为TSH相较于T3、T4更能灵敏地反映认知能力[3,25]。van Osch等[26]在研究过程中控制了糖尿病、血压、吸烟、年龄、性别等因素后,发现TSH水平的下降仍是AD发生的危险因素,低TSH水平病人发生AD的风险是正常对照组的2倍。而一项Framingham研究则表明TSH水平过低或者过高都会引起认知功能的下降[27]。更有研究发现,正常范围的TSH水平的升高,即可引起老年人认知功能的损伤[28-29]。但也有研究表明,认知功能与TSH水平无明显相关性,而主要与AD病人的精神症状相关[30]。在老年人队列中,TSH基线水平的变换与发生轻度认知功能障碍(MCI)或AD的风险无关。国内研究也得到类似结论:AD组的TSH水平较正常组无显著差异[4]。

TSH水平与AD发生有关的可能机制如下。(1)直接作用:TSH浓度的改变能够通过直接调节Aβ的形成、神经细胞中乙酰胆碱的合成与分泌来影响AD的发生[31];(2)间接作用:TSH水平的下降,能够进一步影响TH的合成与分泌,使TH浓度下降,从而影响认知功能[21]。动物实验研究发现,TRH浓度的下降可使tau蛋白磷酸化过程中需要的一种关键酶—糖原合成激酶活性升高,而tau蛋白在神经细胞内异常聚集是AD的重要病理特征之一。研究表明,TSH水平的下降可能与神经退行性病变引起的TRH释放减少相关[32]。此外,大脑皮质中葡萄糖的消耗与TSH的水平呈正相关,而AD病人大脑前扣带回和额叶皮质存在葡萄糖代谢紊乱等功能障碍,从而在一定程度上能够降低血清中TSH的水平[33]。到底是TSH水平的下降引起AD发生的风险升高,还是AD的发生导致TSH水平的下降,目前尚无定论。

越来越多的证据表明,TH及TSH代谢紊乱与AD的发生发展存在明显相关性,并且从病理、生物机制等方面都得到了证实。但TH、TSH水平的何种变化趋势及变化量对认知功能存在损害作用,目前尚未明确,有赖于大样本研究予以探究。我们在临床工作中,应该重视对甲状腺功能的检测及对异常指标的及早干预,从而在一定程度上减少AD的发生,延缓AD的进程。