脊柱 3D 打印椎间融合器材料的初步展望

吴天顺1,2陈扬2*蓝涛2苏萌2袁俊虎2杨欣建2

在最近20年科技技术的发展中，尤其是近几年，热点的3D打印技术已经深深地融入了我们医疗领域中。已经有相当多的医疗器械公司在研发新产品上使用3D打印技术。现在，在我们骨科领域里面，这项技术已经有部分完成了从实验室节段到临床应用阶段的转化。3D打印技术制作的产品也不单单局限于各种解剖结构模具及手术导板，也有如髋臼臼杯、脊柱椎体等各种个性化的植入物。在临床上，我们可以通过将影像学数据导入计算机重建三维模型，制作出个性化实物模型，使医生更加直观全面地、准确地发现传统影像学隐藏的解剖信息，并且还可以直接在打印的实物模型上进行诊断、制定手术方案甚至模拟等，从而使得疾病诊断率、手术方案精准性均得到一定程度提高，在我们脊柱外科的临床诊疗中提供了极大的可考量性 [1,2]。

个体化定制，即术者根据患者自身实际情况制作的植入物，以满足在生物力学、人体工程学等多方面的具体要求。如需要与患者解剖结构更为合适的植入物以提高手术疗效时，则需要个体化的植入物，3D打印可以满足其复杂性要求。李小康等 [3]在颈前路椎间盘切除术中，应用3D打印技术打印椎间融合器，置入实验雌性小尾寒羊体内。并且术后观察显示实验寒羊双下肢活动良好。而且术后影像学检查及术后6月处死实验动物后发现椎间融合器位置、椎间高度、椎体融合良好。可见通过3D打印技术完成的个体化椎间融合器可保证椎间不规则形态匹配，更加贴附周围结构。

现对脊柱椎间融合器主要应用的3D打印材料分类以及部分打印工艺及临床应用进行总结，大概了解分析并展望3D打印脊柱椎间融合器的发展趋势，为临床医生与科研人员提供参考。

1 打印材料

为了能够实现身体承重、活动等基本功能，对于人体骨科植入物来说，其必须具有一定的生物力学性能才能够确保植入物及周围结构的形态完整性。作为制作椎间融合器材质，首先得具有有良好的生物组织相容性，其次必须有一定的强度确保可以支撑椎间隙、维系足够椎间隙高度，并且对周围组织有一定的生物安全性 [4]。目前一般用于科学研究及临床应用的椎间融合器材料主要有金属类，如钛合金、钽金属及记忆金属镍钛合金等，非金属类如聚醚醚酮（PEEK）、聚乳酸（PLA）、碳纤维等 [5]。

1.1 金属材料

1.1.1 钛合金材料

在各种植入物的制作中，已经有相当多的文献研究并被应用于临床，其中最广泛的即为金属及其合金。钛及其合金因多个优势被最广泛研究并用于制备椎间融合器。Rapuano等 [6]研究发现钛合金能于自身表面形成一层氧化层促进如纤维蛋白、胶原蛋白等粘附于其表面，从而使成骨细胞有更牢固的粘附力。孙钰等 [7]人通过研究一种新型超细晶低弹钛合金发现，这种新钛合金不仅生物组织相容性及安全性较高，还有极强的抗腐蚀性，促进骨生长能力强，拥有很好的应用发展前景。

北京大学第三医院研究团队[8]设计了3D打印钛合金椎体，通过动物实验后影像学可看出其骨融合、稳定性良好。而且3D打印螺钉因其表面技术加工后较传统螺钉粗糙，因此也有更高的摩擦力，在之后的临床应用检测中也发现其更好的抗旋转性能。

1.1.2 钽金属

随着研究及初步的临床应用的迅猛进展，使得钽金属及其合金在骨科应用材料中逐渐成为一个新方向 [9]。

钽金属所制作的椎间融合器（TC）其微孔率高达80%，与其他任何假体金属相比更接近于骨质，其多孔性及其类似骨小梁的结构可使骨的融合率及软组织的渗入率更高[10]。TC还有低弹性模量、高负重强度及高摩擦系数等性质，在即使超过生理负重时可以将应力遮挡作用最小化，这些性质使其足以承受生理负重并维持融合器的即刻稳定性 [11]。

在脊柱外科的研究及临床应用中，现已有多篇文献表明了TC的优越性。张雷等 [12]研究可以看出，无论在术后近期或者远期观察中，TC均能显著地提高其脊柱的稳定性、维持椎体高度、保证其椎间融合率，明显提高患者术后生活质量。Zou等 [13]通过测试在动物脊柱上植入由技术加工的钽金属和碳纤素2种材料制备的椎间融合器，并在术后1、3、6月用X线及活动症状等评分，发现术后6个月后钽金属组的脊柱椎体间的骨融合率更好，骨整合能力更佳（P＜0.05）。

1.1.3 镍钛合金

形状记忆合金 (SMA)顾名思义，即拥有“记忆”效应的合金，镍钛合金就属于其中的一种，也是目前SMA中唯一已经被应用于临床的 [14]。其主要特性有：形态记忆，在某特定的温度或其他条件下可以产生形态的改变，当条件发生改变时又会复原。适中的弹性模量，镍钛SMA的弹性模量性能与其他金属及其合金相比，更为接近我们人体骨骼骨质，且其生物力学性也较好。生物组织相容性好。镍钛SMA的抗磨损性能和耐腐蚀性能比钛合金好，并且体内毒性试验表示其具有不错的生物安全性，已被用于制作生物支架和内固定材料等应用于临床。磁相容性良好，因其特殊的磁相容性的性质，可直接进行MRI检查 [15,16]。昌耘冰等 [17]将其研发特制的镍钛SMA椎间融合器手术植入在新鲜腰椎节段标本上测试发现，该椎间融合器以其独特的变形特性对各个脊柱标本均提供了可靠的稳定性，并且由于其可以无需后路固定器械而单独使用，这也为我们以后的植入物制作提供了一个新的思考方向。Liu等人 [18]通过在8例新鲜脊柱椎体节段标本上测试镍钛合金椎体，发现其在屈曲、伸展、侧弯、旋转等多个方向上较原椎体有着更好的稳定性（P＜0.05）。

随着4D打印技术 [19]的成熟，形状记忆合金将用于制备更多创新的脊柱内植物。

1.2 非金属材料

1.2.1 生物不可吸收型材料

（1）聚醚醚酮 (PEEK)/聚醚酮酮（PEKK）

PEEK/PEKK均为由人工合成的半水晶样多聚体，其生物组织相容性很好，弹性适中，极少发生硬性断裂[20]。研究表明，PEEK/PEKK有着适中的弹性模量，大致处于皮质骨与松质骨之间，并且其有足够的力学强度。更有研究表明PEEK/PEKK椎间融合器可以减少与其接触的软骨终板的应力，从而降低融合器的塌陷率，防止融合器旋转，提供更有力的融合，并且PEEK/PEKK材料能穿透X线，有利于评估观测术后融合情况。再者，PEEK/PEKK椎间融合器内塞充的碎骨粒会逐渐有新生骨长入取代，从而实现更加牢固的组织学融合 [21,22]。Lemcke等 [23]对335例行颈椎前路减压融合手术中使用了PEEK椎间融合器的患者进行了超过2～3年的随访，其中在277例有完整回访记录的信息中可以发现，其中有118例患者在日本骨科协会评估治疗(JOA)评分中为恢复较佳，112例患者为良好，只有20例患者评分表示恢复一般，从中我们可以看出，PEEK椎间融合器其对术后患者临床症状的改善是明显的，均可达到良好的融合与稳定性。

法国医生Vincent于2014年通过使用MEDICREA公司以PEKK为材料制作的3D打印椎间融合器，成功完成1例脊柱融合手术 [5]。

（2）碳纤维

早在20世纪90年代初，Britigan和 Steffee[24]便设计制作了碳纤维椎间融合器并在后路腰椎手术中应用。碳纤维材料有以下优势：与正常组织比较，此材料制成的植入物在弹性模量性能及生物力学性能两方面的差别较小，很大程度上减小了其应力遮蔽作用；在制作中可于其表面加工成粗糙多孔型，可提供更佳的摩擦力及吻合力，降低移位几率；能够穿透 X线，使我们在术后更好观察骨植入材料及新生骨情况等。随着医疗水平的提高及科技的进步，YOO等 [25]对58例颈椎单节段退行性变的患者行手术时分别使用了碳纤维、PEEK材料制作的椎间融合器，通过对患者术前术后的影像学及临床表现对比发现所有患者均有改善。Vadapalli等 [26]在将椎间融合器双表面均改为弧面，更大地增加了融合器与上下椎体终板的接触面。在之后的随访中也发现这样可有效提高椎间体的骨整合能力，融合率高，很大程度上降低了融合器移位等并发症出现的概率。

1.2.2 可吸收型材料

高分子材料既拥有极好的生物组织相容性，且在人体内环境中能够逐渐被分解成为无毒的小分子物质，被吸收甚至继续利用、参与生物代谢，又被称为可吸收材料 [27]，在20世纪60年代中期可吸收材料逐渐在临床上使用以来，目前已广泛应用于各个领域，其优越性越发引起人们关注。在脊柱外科，其衍生物已被研发出来制作椎间融合器使用，其中最为受用的为聚乳酸（PLA）及其衍生物。PLA为乳酸单体结构构成，为半晶体聚合物。由PLA材料制成的椎间融合器有以下几个优势：首先可随时间发生生物降解，生物安全性强，生物组织相容性良好，其次对 X线通透性高，并且有着一定的初始力学强度，能够保证足够的支撑作用。

Krijnen等人 [28]对35例成年荷兰山羊的L3-L4行椎体融合术，制作的椎间融合器分别使用了钛金属及PLA合成物聚-DL-乳酸 (PDLLA)。在后期的随访中发现，PDLLA椎间融合器的机械稳定性较钛合金差，其主要表现在融合器的变形及较低的融合率，这也提示着PDLLA椎间融合器若要获得成功的融合必须增强其内在强固性。但另一方面，PDLLA融合器只有轻微的宿主反应，可见其生物相容性是相对优秀的。

Zhang等 [29]研究将纳米金刚石（ND）与PLA处理转换的聚-L-乳酸(PLLA)混合合成ND/PLLA复合材料，其弹性模量和硬度较前明显提高，力学性能与人皮质骨相近，且能促进成骨细胞生长，是良好的植骨替代材料。聚乳酸-羟基乙酸共聚物 (PLGA)由PLA和聚己酸共聚物按一定比例混合合成，强度与PLLA相当，具有良好的生物相容性，降解速率可调，完全吸收时间在9～18个月之间，比完全吸收需要耗时3～5年的PLLA显著缩短。

目前，PLA及其衍生的混合共聚物的科学研究及临床应用工作正在逐步开展，该材料最主要的优势在于其应用于融合器时可针对性地因混合物不同的需要来灵活改变物质参数，但关键参数对于融合器的强度及生物相容性等均有重要影响 [30]，因此寻找一个最优化的参数组合对于此研究领域来说仍是一项挑战。可吸收材料用于制备3D打印椎间融合器的应用文献尚未有报道，但其这些特殊的性质及优势也为我们医疗科研人员提供了一个未来椎间融合器新的发展方向。

1.2.3 医用无机非金属材料

近年来，随着生物工程材料学科研人员的努力，目前已经研发了拥有高质量强度且抗磨性能、抗腐蚀性好的生物陶瓷、生物玻璃及磷酸钙陶瓷和医用碳素等，这些材料与我们正常人骨骼性质相似。其中磷酸钙生物陶瓷是较早用于研究的 [31]，它因为能够形成类似于人体骨组织的结构，对骨组织细胞的分化生长非常合适。有报道称 [32]已研究出一种3D打印的由双管道聚乳酸/-磷酸三钙生物陶瓷复合材料构成的生物支架，其不仅有一定的力学强度，并且其独特的可调多孔结构能很好地用于修复骨重建缺损。研究表明[33]，3D打印的陶瓷支架具有明显促进干细胞成骨细胞分化和血管生成等功能作用。并且研究表示增加 -磷酸三钙的含量，亦可显著加强促进干细胞成骨细胞分化的能力。可以看出，生物陶瓷的抗压力强度与其骨诱导能力与人体松质骨相近，但其打印时需要在极高温环境下，并且此材料有脆性高、韧性差、剪切应力弱的缺点[34]。目前对生物陶瓷的3D打印研究仅仅局限于硬组织，但不难看出，该材料良好的生物相容性结合3D精确快速成型、个性化等诸多优点，在生物组织材料以及个体化医疗领域中必定能取得新的突破。

1.2.4 再生骨-细胞参与的生物3D打印材料

近几年在3D打印医疗领域中，有人提出一种把需要的细胞混合在打印的组织中共同打印后进行体内移植的新设想，主要观点为植入体内后的细胞继续生长，而其他成分被吸收。这是一项需要医学、材料学、计算机学、生物学等多个学科配合参加的超级大科学。虽然此设想目前大部分还在实验阶段，但肌肉的打印早已出现。Trojani等 [35]的“生物墨盒”即是利用多种细胞制作，并用其打印出3D肌性组织，并通过一定的处理后很好的维持其体内外的存活，目前神经、血管的修复重建已有不少学者研究并取得了不错的进展，这些都给了我们对日后脊柱的损伤修复有一定的鼓舞及启示，目前这种细胞参与的生物3D打印如椎间融合器等植入物仍停留在设想阶段。

2 3D打印椎间融合器的技术加工处理

目前，选择性激光烧结技术（SLS）、电子束熔融技术（EBM）、选择性激光熔融技术（SLM）等仍是用于制备3D打印植入物的主要技术 [5]。SLS是指通过定点高功率激光烧灼使材料间产生反应合成产品的打印技术。其应用材料广泛是最突出的优势，如PEEK、PDLLA、钛合金、陶瓷等任何激光烧灼后产生相邻原子黏结的细颗粒材料均可。而SLM与EBM均属于金属直接熔融技术，分别使用激光或电子束定点烧灼金属颗粒。其中SLM最大优势就是其成型精度高，因其能分层烧灼各种金属材料，但也造成了其打印速度较慢，并且通常必须二次热处理，比较常用在制作微型、精确度高的产品打印。EBM的成型精度虽稍低于SLM，但其相对地有打印速度快、效率高、去除杂质等优越性能，并在高温下可自行再次塑型，不用再次热处理等 [36,37]。从多篇文献报道总结中可以设想，在脊柱椎间融合器等植入物的制造中，SLS技术相对而言有着应用材料广泛、微观可调控、较好的生物力学及相容性等优势，但由于其应用材料均存在一定的内应力，相对容易变形、稳定性较差等问题。而应用金属作材料的SLM及EBM技术，其有精度高、优越的组织相容性及良好的稳定性和融合率等显著优势，但其也存在着应用材料仅限于金属、可调控性相对差等不足。如何将两者取长补短，使其能够通过不同需求采用各种材料适应的同时，也使其打印出来的植入物具有良好的生物相容性、优越的稳定融合率等，也是我们广大临床科研者需要钻研的一项难题。

人骨主要由皮质骨和松质骨组成，两者在组成成分、孔隙大小及组织密度上均有明显差别。脊柱椎体表层的骨密质较薄，内部主要是疏松的骨松质[38]。我们的3D打印技术通过控制孔隙参数使椎间融合器拥有多孔结构，使其具有一定的弹性模量的同时增加骨组织的渗入率，降低松动和椎间高度丢失等相关并发症问题 [39,40]。

3D打印另一项重要技术是表面粗糙工艺。研究表明[41,42]，植入物的相关生物组织学反应如成骨细胞的分化生长等，均与其表面工艺如粗糙程度等有关，并且发现在表面较粗糙的植入物中骨生长的能力较光滑的更强。亦有学者利用EBM熔融钛合金TC4金属粉末使光滑的螺钉表面粗糙，并与原光滑螺钉比较，结果显示表面粗糙螺钉与周围骨组织有更多的融合及更强的抗扭转特性，体现了表面粗糙植入物的优势 [43]。

3 3D打印脊柱内植物的主要问题与展望

3.1 3D打印技术的优越

3D打印技术是一项具有跨越性的技术革命创新，在脊柱植入物的制作方面相对于传统工艺优势显著。脊柱手术的难度与其复杂的解剖结构、较深的部位及周围毗邻神经及血管密切相关。而手术成功与其疾病的正确诊断、准确定位责任节段以及术前合理规划紧密相关。随着3D打印技术的研发工作取得多个难点的突破及我们在临床应用获取的经验，如今我们可以灵活地使用3D打印技术制作个体化模具，为整个诊疗提供了一种新的方法。

生物3D打印技术的面世，成为多维打印在医学领域发展中的一道独特风景。为了使营养物质和氧深入组织，Kang等 [44]人通过在组织中打印微通道结构发现这样在保持组织内细胞存活的同时还能使组织建立血管系统。此技术使得3D打印人造骨骼及其它软组织等有望成为现实。此外，智能记忆材料的应用使3D打印增加了某一种特性，打印组织的形态结构可随温度、时间等变化 [45]，随着该材料的研发与应用取得突破性的进展，3D打印也慢慢朝着4D打印时代迈进。

3.2 3D打印椎间融合器目前的主要问题

即使3D打印有着多方面的优势，也受到众多相关学科科研人员的密切注视。但是，在如今的科技水平及社会环境下，3D打印椎间融合器的发展仍较受限。其中制约其发展最重要的因素即原材料“墨水”的问题，其中骨骼等硬组织相对较易研发，但其周围软组织如神经血管等打印仍然较困难 [46]。“打印机”的研发。就目前来说，3D打印机的精确度与人体结构仍有一定差距，并且不同材料需要其对应的打印机，混合打印往往难以完整打印出理想“产品”。3D打印产物的“存活”问题，如何调整多种材料的具体参数使得打印产物与人体组织共同存活，也因为受限于人体结构的复杂性仍需不断研究，其神经血管的营养支持仍是一项难攻克的挑战。影像学资料的精确转换，目前3D打印的原始数据基本来源于CT及MRI设备，有学者 [47]认为若这些资料来源的设备较差或分辨率较低时均可能使其打印的精准度产生偏差，这些也是目前部分地区资源设备条件所限制的。3D打印的植入物除了其治疗的有效性、精准性有待研究外，其安全性同样是我们需要密切关注的，植入物在生物相容性、强度、硬度等方面均有严格要求，并且由于3D打印植入物技术较新，其植入后所可能产生的相关并发症、及其与传统制造的内植物的比较、使用3D打印的效益分析等问题，仍有待长期的随访观察及更多的科学研究。法律法规的限制，在国外多种3D打印技术制造的脊柱植入物已获得市场准入许可并进入临床应用，但我国相关法律政策仍有待完善。医用3D打印技术还涉及化学、材料学、计算机等多个学科领域，目前我国还未有专门的相关研究中心或机构汇集这多个领域的资源，这也是一项将3D打印植入物从科研应用到临床需要的重要工作。从现在看来，相比较于传统的脊柱椎间融合器来看，在常规手术中，3D打印椎间融合器没有显著优势。只有当因患者解剖结构复杂特殊时使用传统标准化椎间融合器无法满足治疗需求时，使用3D打印个体化椎间融合器，才能取得更佳的治疗效果，所以3D打印脊柱植入物应走个体化、精准化的路线发展方向。

3.3 已经到来的4D时代

4D打印概念是由麻省理工学院斯凯勒·蒂比茨在2013年4月首次提出。按照他的解释，所谓4D打印就是“自我智能转换”，我们可以通过计算机编程的方法以3D打印的方式将智能复合材料打印成我们需要的产品，给予其某一特定的“指令”（周围环境某种特定刺激如遇水、光照、加热、加压等），其就会自动转换成某一对应的形态包括其物理属性（如结构、密度、弹性、体积、硬度、电磁特性等）或功能等的改变。其中镍钛记忆合金即可作为其中一种材料[48,49]。

而4D的概念早已出现在我们医疗领域中。比如，在髋关节置换术及其并发症的研究中使用4D数字模型建模模拟。早已被用于临床诊断和术中导航的4D CT，还有张宁等[50]人设计的PLGA支架也是4D设计。西安交通大学亦开发出具有形态记忆功能的聚合物，通过调节环境温度，其结构会随着时间发生相应变化，并且设想通过4D打印技术，将其应用于更多微创手术器械的制造[51]。

4D打印诞生至今，虽然只有不到四年时间，其研发也只能说是刚刚开始，临床应用更是尚未起步。不过可以期待其特殊的性能将对传统物体的结构设计与制造带来不可估计的推动与发展，未来应该进行大力研究和开发[52]。

4 展望

3D打印技术在脊柱外科乃至整个医疗界发展前景巨大，随着研发的深入，我们不仅仅可以直接快速、精确化地打印出骨骼、植入物等硬组织，还有望打印神经、血管等。同时我们利用3D打印的实体模具，可以更好地辅助脊柱外科疾病的诊断、提高医患沟通和教学效果、“私人定制”手术方案等，而随着3D打印材料学及技术工艺学的突破，通过细胞参与多维打印的某些活性组织等也将广泛应用临床。随着生物细胞再生工程以及4D打印的发展，脊柱外科的损伤修复治疗研究将取得更多的突破，这样也能够让更多的有需要的病人从中受益。

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