老年重症病人抗生素的应用

冯婷婷 王佳贺

在抗生素耐药性日益增长的情况下,为重症老年病人选择合适的抗菌药物进行有效治疗更加具有挑战性。老年病人因其自身重要组织器官功能减退,对药物的耐受力降低,因此针对老年重症病人抗生素的使用要求更为严格。本文就老年重症病人临床抗生素的应用进行综述。

1 老年重症病人的耐药特点及因素

老年重症病人是指年龄≥60岁伴有严重感染的病人,此类病人的年龄较大、病情复杂、自身免疫状态偏低,有些病人患有多种基础疾病或长期反复使用广谱抗菌药物可导致机体各个器官及系统不同程度的损伤。这些因素直接影响了重症病人对抗生素的耐药性及抗生素治疗效果。黄一航[1]的研究证明,引起老年重症病人院内感染的独立危险因素包括基础疾病数量、住院时间、侵入性操作次数、呼吸机应用时间、抗菌药物的应用时间等。侵入性操作的增多及住院时间的延长使得机体接触病原菌几率增加,机体感染细菌的可能性增大。此外,老年重症病人因反复感染多次入院治疗,抗菌药物的应用时间延长以及不合理用药,可进一步诱导耐药。高艳平[2]的研究发现,所有受试老年病人中,抗生素的使用率可达61.2%,其中不合理用药占30.72%,主要包括用药时机不合理、用药剂量不当、药物品种选择或药物联用不合理、无指征用药及药物所用的溶媒选择不合理等方面。不合理用药在实际用药过程中并不少见,是老年重症病人感染不可忽视的因素之一[3]。

2 老年病人的重症感染

老年病人的重症感染主要表现为呼吸系统感染,病原菌以革兰阴性菌为主,其原因是革兰阴性菌广泛存在于自然界中,可通过多种途径传播。老年重症病人抵抗力弱,存在多种基础疾病且可能已经反复入院治疗,内源性传播引起感染的概率也随之增加,同时也不除外革兰阳性菌和真菌引起的合并感染。老年重症病人的呼吸系统感染与气管导管置入、气管切开等侵入性操作密不可分,此类操作能破坏病人口咽部的正常屏障功能而导致气道无法有效清除分泌物,同时气道上皮的损伤所导致的炎症会造成细菌的粘附与寄生,而气管切开等操作导致呼吸道失去了对空气的湿化与温化作用引起痰痂的形成[4]；管道本身也是细菌滋生的重要场所,此类侵入性操作诱发的呼吸系统感染能严重影响到原发疾病的治疗,甚至加快病人死亡。

老年重症病人的泌尿系统感染也较为常见,主要与病人长期留置尿管有关,病人较少以泌尿系统感染作为原发疾病(有报道过因行输尿管镜取石术引起严重泌尿系统感染的比例约为4.6%[5]),多见于脑卒中或脑损伤长期卧床病人。随着病人昏迷时间的延长,住院时长也大幅增加,病人在医院环境的暴露时间亦随之增加,遭受相关病原菌感染的风险加大[6]。有研究显示,泌尿系统感染以革兰阴性菌多见,其次为革兰阳性菌及真菌[7]。近年来,肺炎克雷白菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌及白色念珠菌感染也有上升趋势,特别是高龄、长期卧床及留置尿管的老年女性病人，其致病菌多为白色念珠菌[7-8]。

少部分老年重症感染的病人表现为血液系统及消化系统感染。长期或大量应用广谱抗生素可造成肠道内环境改变,肠道菌群出现不同程度的移位及失调,肠道中大量革兰阴性杆菌可移位至其他器官及系统中,引发血液系统、消化系统及其他器官的感染。

3 抗生素选择

对于抗生素的合理选用应首先根据血及相关部位的细菌培养结果,按照临床经验性用药原则,选取相对敏感抗生素进行治疗,老年重症病人应联合应用敏感抗生素且避免使用超广谱抗生素,以免耐药菌株的产生,有气管插管等侵入性操作的病人可进行导管内细菌培养,结合血培养结果选用更加有效的抗生素。

3.1β-内酰胺类抗生素β-内酰胺类抗生素抗菌谱较广,肝肾毒性低,是老年重症病人抗感染治疗常用药,尤其适用于革兰氏阴性菌的治疗[9]。但由于老年重症病人的机体特异性,常常会出现用药剂量不足或药物代谢不全的情况。目前,老年重症病人使用β-内酰胺类抗生素进行抗感染治疗效果逐渐达不到预期水平。

3.1.1 青霉素类:青霉素类抗生素(如阿莫西林、氨苄西林、哌拉西林等)治疗重症感染时,致病菌对药物的敏感性降低。Zander等[10]研究了哌拉西林在严重感染病人的血药浓度情况,发现1 d内不同时段哌拉西林血药浓度变化相当大,且约有50%～60%病人的血药浓度达不到治疗所需的浓度。因此,单独使用青霉素类抗生素已不能很好地控制重症感染。

3.1.2 头孢菌素类:三、四代头孢类抗生素已是重症病人常用的经验性抗感染药物,其在临床上的广泛应用不仅导致了细菌逐年增加的耐药率,也发生了较多的药物不良反应。老年重症病人身体各器官及系统功能减退,对药物的代谢排泄减慢,且病人可能需要大量应用抗生素以达到治疗目的,其药物的代谢率不可预测,应用药物后造成的远期影响无法评估。Punyawudho等[11]研究发现,老年重症病人血尿素氮/血清肌酐比值对头孢类抗生素清除率有显著影响。因此,除了经验性应用头孢菌素治疗外,需结合临床实际情况及细菌培养结果优化给药方案,在使用有效的基础上尽量避免诱导耐药菌的出现。

3.1.3 碳青霉烯类:碳青霉烯类抗生素抗菌谱更广,杀菌作用更强,通常不作为抗感染治疗的一线抗生素,常用于治疗不明病原体引起的严重感染或其他药物无法控制的严重感染。目前该类药物的耐药性较低,这与该类抗生素的使用频率相关,但近几年,碳青霉烯类抗生素的耐药率也所有增加,特别是多重耐药菌的出现及耐药基因的变异,碳青霉烯类抗生素的合理使用应更加得到重视。亚胺培南是目前可作为临床上治疗铜绿假单胞菌等重症感染的首选药物,铜绿假单胞菌容易对亚胺培南产生选择性及诱导性耐药,重症感染推荐2种以上抗生素联合用药。美罗培南是新一代碳青霉烯类抗生素,除了强抗菌活性,又有抑制β-内酰胺酶的作用,适用于革兰阳性菌或需/厌氧菌引起的混合感染。比阿培南对革兰阴性菌有较强的敏感性,高于一些其他碳青霉烯类抗生素的敏感率,比阿培南对革兰阳性菌也敏感,选择比阿培南作为经验用药,能更好的控制革兰阳性菌和阴性菌引起的感染[12]。相较于其他碳青霉烯类抗生素,比阿培南肝肾功能损伤和神经学功能紊乱等不良反应极罕见，因其安全性和有效性,被推荐为老年病人的重要抗感染药物[13-14]。

3.2 氨基糖苷类 临床上不单独使用氨基糖苷药物治疗严重革兰阴性杆菌感染,氨基糖苷类药物主要与β-内酰胺类药物或者氟喹诺酮类药物联合使用,可用于治疗严重感染或耐药菌所致的感染。研究表明,氨基糖苷类与β-内酰胺类药物联合使用治疗重症感染比单独应用氨基糖苷类能更好地降低早期死亡率[15]。然而,此类药物的劣势为狭窄的治疗窗和药物毒理作用,特别是在老年重症病人中,这些劣势限制了氨基糖苷类药物的广泛使用。

3.3 氟喹诺酮类 氟喹诺酮类抗菌药物是人工合成的抗菌药物。随着氟喹诺酮药物在临床上的广泛使用,革兰阴性菌的耐药率显著增加。 左氧氟沙星对不同革兰阴性菌的耐药率差异较大。临床上左氧氟沙星的不良反应较明显,而加替沙星不仅保持了稳定的敏感性,而且具有更好的安全性和耐受性,属于广谱氟喹诺酮类抗菌药物,对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有较强的杀菌作用,能用于多种感染性疾病的治疗。研究表明,加替沙星能够显著提高老年重症病人的临床疗效,有效控制病人病情,并且病人的不良反应(如胃肠道反应、皮疹和肝功能损伤)较少,有较高的临床应用价值[16]。

4 抗生素的降阶梯治疗

抗生素降阶梯疗法,即在治疗初期选用最佳的广谱抗生素,迅速有效的控制感染,在感染控制后的3 d内,根据细菌培养和药敏试验结果将广谱抗生素更改为普通抗生素,便于实现精准治疗,增加总体抗菌效果的治疗方法。该疗法经过两种不同阶段的整体治疗,即“经验性疗法”和“目标疗法”,两者应该是统一的、有机的。降阶梯疗法不仅可以为老年重症病人提供适当的初始治疗,而且可以使病人避免不必要地使用抗菌药物。先前的一项研究指出,早期使用降级抗生素疗法可以有效地防止有良好预后病人的病情进一步发展[17]。

细菌耐药问题是抗生素治疗过程中不可避免的问题。在老年病人严重感染的情况下,应根据细菌培养情况和感染控制状况及时进行降阶梯治疗,以避免抗生素过度使用引起的抗菌素耐药性。抗生素降阶梯疗法重点在于用药的早期性和及时性,这样不仅可以降低病死率,还能够减少耐药菌株的产生。

综上所述,老年重症病人抗生素的治疗情况仍然十分严峻,针对不同类型的感染及病人细菌培养情况进行合理用药是减少病死率及细菌耐药性的关键。同时,还可缩短老年病人的住院时间、抗生素的静脉用药时间,避免不必要的侵入性操作,减少感染的可能性,临床医生应更慎重考量老年病人的整体状况,优化治疗方案。