基于fMRI的帕金森病脑功能网络研究进展

董文文 邱畅 龚大伟 章文斌

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是中老年人常见的神经退行性疾病,约影响我国1.7%的老年人群,其主要临床特征为静止性震颤、运动迟缓、肌强直及姿势步态障碍。除了这些运动症状外,PD病人还伴有种类繁杂的非运动症状,如认知障碍、情绪改变、视幻觉、睡眠障碍等。目前普遍认为PD的众多症状不仅仅归因于单纯的基底节功能障碍,还牵涉到多种神经环路及功能网络的广泛性功能紊乱。近年来,随着功能影像学技术的不断进步,人们越来越重视静息态下的脑功能研究, 主要研究手段包括: 功能磁共振成像(functional magnetic resonance image,fMRI) 、正电子发射断层扫描(PET) 、脑电图(EEG) 、脑磁图(MEG) 、扩散光学成像(DOT)等。其中fMRI技术以其无创、无放射性、时间空间分辨率高的优点被广泛应用,使得对PD的研究可以扩展到脑功能/神经物质代谢等层面,为进一步了解PD运动及非运动症状的发病机制提供方法。本文则就静息态功能磁共振(resting-state fMRI,rs-fMRI)在PD病人脑功能连接方面的研究进行综述,进一步了解PD运动与非运动症状的发病机制,为今后的研究提供方向。

1 fMRI的基本原理及神经解剖学基础

fMRI是基于血氧水平依赖的(blood oxygen level dependent fMRI,BLOD-fMRI)成像技术。目前基于BLOD的fMRI研究包括任务态和静息态两种模式,任务态MRI是指在扫描过程中,给予受试者特定的刺激或完成指定的任务。与任务态fMRI不同,rs-fMRI是指让受试者保持清醒、闭眼、平静呼吸且不进行任何思维活动和自主运动的静息状态下进行数据采集的一种磁共振成像技术,其采集的BLOD信号反映了脑组织神经元的自发活动。目前已分离并确认的静息态网络(RSN)包括默认网络(default mode network,DMN)、注意网络、运动网络、视觉网络及听觉网络等,涉及到运动、视觉、听觉、语言、情景记忆、执行功能和特征检测等功能。

2 PD病人静息态脑功能网络连接

Raichle 等[1]提出脑的DMN概念,即人脑在无外界任务的静息状态下就存在脑组织的功能活动,这些区域形成一个连通的功能网络,包括后扣带回、楔前叶、腹侧前扣带回、前额叶中份、角回等区域。DMN在多种神经、心理疾病状态下发生改变,如PD、癫痫、阿尔茨海默病、抑郁症、焦虑症、精神分裂症、自闭症等。除了DMN之外,还有其他一些被认为与神经功能相关的内在连接网络(intrinsic connectivity networks,ICNs)的存在,从感觉/运动到高级认知功能相关的特定脑区,如背侧注意网络(dorsal attention network,DAN)、额顶网络(frontoparietal network,FPN)、突显网络(salience network,SN)等,DAN又称为内源性注意系统,是一个典型的任务态激活网络,由背外侧前额叶皮层(PFC)、额叶、下前中央沟、上枕回、中颞区和上顶叶构成[2],主要参与目标导向(自上而下)的注意力定向控制; FPN包括侧前额叶皮质、顶下小叶、内侧前额叶皮质和前脑岛[3]。FPN可以灵活地连接到DMN或DAN,根据任务性质,协调这些网络之间的动态平衡[4]。 SN是一个对外部刺激做出反应的网络,可以将大脑注意力资源快速集中到一些突发的外部刺激上,主要由背侧前扣带回(dorsal anterior cingulate cortex,dACC)和额岛皮质(frontoinsular cortices,FIC)构成[5]。

2.1 PD非运动功能障碍的脑功能网络连接 PD非运动功能障碍主要包括情感障碍、视幻觉、智能障碍、冲动控制障碍、知觉障碍等。有研究发现接受药物治疗的PD伴淡漠的病人,淡漠与腹侧纹状体和眶额叶皮层连接性减少有关[6]。Shine等[7]根据PD病人是否存在视幻觉的情况,使用种子相关分析的方法,发现视幻觉的病人在腹侧注意网络和DAN之间的静息状态连接性降低,而这一降低与知觉任务中认知较差的表现有关,同时,病人也表现出在DAN节点(右背侧ACC)和DMN节点(左前顶上小叶)之间的功能连接性降低。有研究评估了ICN连接的变化与认知测量之间的关系,Tessitore等[8]使用独立成分分析(ICA)发现在药物治疗认知未受损的PD病人中,DMN内的静息态功能连接连通性降低,即内侧颞叶(与较差的记忆性能相关)和下顶叶皮层(与视觉空间评分相关)。Gorges等[9]研究认知功能不受损(PD-cu)和受损的PD病人(PD-ci)的大脑内在功能连接(iFC)的改变,结果显示在PD-cu病人较对照组,显著增加了iFC在皮质边缘和基底神经节-丘脑区的连接性。PD-ci病人与对照组相比,iFC在默认模式网络的主要节点之间显著降低。那么iFC的增加可能是大脑功能改变之前的认知缺陷的最初表现,超连接可能是一种适应性的(补偿)机制。随着与PD相关的病理进展,默认模式网络中的功能中断似乎与认知能力下降有很大关系。Lou等[10]研究发现,与非抑郁症病人相比,伴抑郁的PD病人在左侧背外侧前额叶皮层和右侧颞上回的功能连接下降,而右侧后扣带回皮层功能连接增强。此外,后扣带回皮层的功能连接性与抑郁评分呈显著负相关。Hu等[11]发现,与非抑郁的PD病人相比,抑郁PD病人的左脑杏仁核与双侧背中部丘脑的功能链接、右侧杏仁核与左侧颞上回、左侧距状回的功能连接性增加,但左杏仁核与左侧壳核、左侧额下回、右侧小脑的功能连接降低,右杏仁核与左下眶额回、右侧壳核功能连接性降低,边缘区域之间的连接增加和皮质边缘网络之间的连接减少可能反映了高级皮质调节对情绪相关边缘区域的影响,这可能会导致情绪失调。Imperiale等[12]对PD病人冲动行为研究发现，PD伴冲动行为(PD-ICB)、PDno-ICB与对照组相比(即年龄相近正常人群),所有病人在视觉网络中的功能连接都有增加。PDno-ICB与对照组和PD-ICB相比,在感觉运动网络中,双侧中央前回和中央后回的功能连接增强。PD-ICB的严重程度和持续时间与感觉运动、视觉和认知网络之间的功能连接的改变有关。相对于PDno-ICB,PD-ICB病人的特点是前额、中脑边缘和运动神经回路参与更多,在PD-ICB中,感觉运动、联想和认知网络之间的分离导致运动障碍、精神症状和ICB持续时间增加。

2.2 PD运动功能障碍的脑功能网络连接 PD运动功能障碍主要包括静止性震颤、运动迟缓、肌张力障碍、姿势平衡异常等。Vervoort 等[13]利用基于感兴趣区(ROI)分析发现,与震颤为主(tremor dominant,TD)PD相比,姿势不稳肢体僵硬(postural instability and gait disorder,PIGD)病人的尾状核和壳质之间的种子相关分析功能连接(FC)降低。这种低连通性与行为障碍有关。而TD病人在运动皮质区与顶下小叶之间的高连接性与行为障碍相关性较小,这提示产生了补偿机制。两亚组都显示左侧辅助运动区与脚桥核之间的高度连通性,而脚桥核与前运动皮质之间超连接特定发生于PIGD的右侧。Zhang 等[14]研究采用TD和运动不能/肢体僵硬为主(ARD) PD病人,通过rs-fMRI进行扫描,分析了Vim核的功能连接发现，与对照组相比,TD的病人Vim核与小脑齿状核、初级运动皮层(M1)、辅助运动区(supplementary motor area,SMA)、运动皮层前区、丘脑、苍白球、壳核、与顶叶皮层连接性增强。Vim核和M1、小脑齿状核之间的连接与震颤评分呈正相关。在ARD病人中,与对照组相比,Vim核与苍白球、边缘叶的连接性增强,但没有连接表现出与运动不能-僵硬评分的相关性。和ARD相比,TD病人Vim核与小脑、M1、SMA、丘脑、苍白球、壳核以及顶叶皮层之间的连接性增强。说明Vim核在震颤相关网络中具有重要的作用,但在运动不能/僵硬相关的网络中没有相关作用,这有助于解释大脑深部刺激对PD的选择性影响。

冻结步态(freezing of gait,FoG)是一种暂时无法启动或维持的步态,经常伴随着晚期PD,严重影响病人运动功能。Fling等[15]研究PD病人FoG的脑功能连接,评估了SMA与丘脑底核(subthalamic nucleus,STN)、中脑(MLR)和小脑运动区域(CLR)之间的功能连接强度,发现与FoG阴性和对照组比较,FoG阳性病人在SMA和双侧MLR之间以及SMA和左CLR之间的功能连接性更强。SMA和MLR之间功能连接增强与临床表现、病人感受以及FoG冻结严重程度的客观评分有明显的关联,可能反映了一种自适应的神经补偿。目前的研究结果表明,在FoG病人的运动神经网络中,功能通信重新组织,在这种情况下,SMA负责步态启动,其与MLR和CLR之间的连接比FoG阴性病人和对照组更强。Canu等[16]研究发现PD-FoG与感觉运动网络中主要运动皮层和辅助运动区、默认模式网络中额顶区、视觉联想网络中枕叶皮质区的功能连接减弱密切相关。Gu等[17]发现在小脑-丘脑-运动皮质环路和 PD的静息性震颤之间有很强的相关性。在这个循环中,丘脑的结构中心与静止性震颤有关。模块化分析表明,TP组在丘脑和小脑-丘脑-运动皮质回路之间有更多的模块间连接,此外,通过研究的数据显示,在TP组中壳核和丘脑之间的功能连接增强。Chen等[18]研究发现与健康对照组相比,在右侧小脑后叶中,TD表现出较高的低频振幅(ALFF),而PIGD病人在双侧壳核和小脑后叶的ALFF较低,主要在一些皮质区,包括颞下回、上额叶、顶叶和顶叶。与PIGD病人相比,TD病人双侧壳核和小脑后叶的ALFF较高,双侧颞回和左侧顶叶的ALFF较低。在所有病人中,双侧小脑后叶的ALFF与震颤评分呈正相关,而双侧壳核的ALFF与PIGD评分呈负相关。

2.3 PD药物治疗对网络功能连接的影响 PD的大多数fMRI研究都集中在纹状体网络的连通性上。Helmich等[19]用rs-fMRI研究PD病人纹状体的功能连接,将纹状体分割成3个不同的种子点,结果发现PD病人和对照组在后壳核的功能连接不同,并且后壳核和下顶叶皮层间的连接减少,而前运动区域、前扣带回及尾状核和背侧前额叶皮层间的连接在2组间的表现一致。这说明壳核内的异常FC是PD病人感觉运动一体化异常的原因。对于PD病人纹状体功能连接的研究,采用种子点对全脑的研究方法,发现当PD病人停用药物时纹状体(尤其是壳核)和脑皮层/中脑边缘区之间的连接减少[20]。当病人服用药物后,纹状体与皮层下区域连接减少,与运动/运动前区皮层连接增强[21]。有研究者观察PD病人在早期未服药及药物“关”期的STN连接性,发现STN和主要感觉运动皮质区域之间的连接增加[22]。在Baggio等[23]对接受药物治疗的PD病人和健康对照组使用了种子间分析以及ICA和双回归来评估内在静息网络功能连接的变化。种子间分析发现较差的认知状态与DAN、DMN之间的连接减少和DAN-FPN连接减少有关。在ICA/双回归分析中,轻度认知障碍PD病人(PD-MCI)减少了DAN和右额叶岛区域之间的连接,这些连接减少与注意力/执行功能的损害有关。Szewczyk等[24]研究认为与健康对照组相比,药物治疗的PD病人在基底神经节网络和广泛的额叶、颞叶、顶叶皮质以及纹状体和脑干区域之间连通性降低。这些连接性改变在区分PD病人和对照组时,准确率达85%。

2.4 脑深部电刺激(deep brain stimulation,DBS)对功能连接的影响 STN是DBS治疗PD病人的首选目标之一,其在运动症状改善方面的临床疗效优于刺激其他部位。与苍白球内侧核(GPi)DBS相比,STN DBS能更好改善非相位运动症状,它不会引起更大的认知、情绪和行为方面的不良反应[25]。

Kahan等[26]研究发现STN-DBS降低了PD病人皮质-下丘脑(超连接通路)、纹状体-下丘脑、下丘脑-丘脑的连接强度,而增强皮质-纹状体、丘脑-皮质和纹状体-丘脑(直接通路)的连接性。Chen等[27]研究发现在静息状态下,STN-DBS降低PD病人大脑的右侧丘脑、双侧辅助运动区和左侧主要运动皮层的脑活动,并增加左侧丘脑脑活动。 Zhao等[28]研究发现STN刺激明显改善临床症状, 葡萄糖代谢增加的脑区包括双侧豆状核、中脑、桥脑、双侧运动前区、顶枕叶皮质和扣带前回,葡萄糖代谢下降的脑区包括左边缘叶和双侧额下回,这表明双侧DBS治疗可能通过兴奋丘脑底核轴突的方式,使其投射区域的基底上行和下行通路以及相应的皮质高级中枢的代谢改善, 从而使PD病人的临床症状改善。