抗乙肝恩替卡韦 有“三绝”

指导专家：哈尔滨医科大学附属第二医院感染病科副主任医师、副教授 李晓光

广东省人民医院感染科副主任医师 马晓军

江西上饶市第二人民医院肝病科主治医师 王春喜

整 理：杨春霞

恩替卡韦是继拉米夫定和阿德福韦酯之后第三个获批用于治疗慢性乙肝的药物。

然而，恩替卡韦最初问世的时候，是准备用来治疗疱疹病毒感染的。结果发现，恩替卡韦对疱疹病毒的抑制作用一般，对乙肝病毒却有强大的抑制作用，歪打正着地成了专门抑制乙肝病毒的新药。恩替卡韦于2005年3月被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，同年10月份进入中国。

公认的抗乙肝主力用药

恩替卡韦是全球各大乙肝指南公认的一线抗乙肝病毒药物，其特点有“三绝”：绝大多数患者有效；绝少耐药；绝少不良反应。

绝大多数有效

只要规范使用恩替卡韦，绝大多数的乙肝患者可以获得满意的疗效。服用恩替卡韦满1年，90%的患者可以获得HBV-DNA（乙型肝炎病毒DNA）转阴的良好疗效，服用恩替卡韦满2年，99%的患者HBV-DNA定量低于检测下限。长期使用恩替卡韦可以最大程度减轻肝脏炎症，逆转肝脏纤维化甚至肝硬化。应用恩替卡韦治疗5年，肝脏组织学可见明显改善，88%的患者可以出现肝脏纤维化改善，40%可以有不同程度肝硬化逆转。

绝少耐药

只要规范使用恩替卡韦，绝少发生耐药现象。

曾几何时，耐药成了慢性乙肝抗病毒治疗的最大障碍。拉米夫定是人类历史上第一个抗乙肝病毒药物，其最大的缺点就是高耐药率，随着拉米夫定治疗时间的延长，病毒耐药突变发生率逐年增高，第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%、66%。

恩替卡韦的横空出世，将乙肝抗病毒治疗带入低耐药率时代，使得“最大限度地长期抑制乙肝病毒复制”成为容易实现的目标，初次选择恩替卡韦治疗，5年耐药率仅仅1.2%。

绝少不良反应

恩替卡韦长期治疗绝少不良反应。长期服用替比夫定要担心肌肉毒性，长期服用阿德福韦酯会担心潜在的肾毒性，但是恩替卡韦长期治疗没有发现严重的不良反应。原来担心恩替卡韦可能存在潜在的致癌风险，也被长期的临床观察所否定。

恩替卡韦目前被认为是最安全的抗乙肝病毒药物。

儿童及成人均适用

恩替卡韦适用于病毒复制活跃，血清ALT（谷丙转氨酶）持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗；也适用于治疗2～18岁慢性乙肝病毒感染代偿性肝病的核苷初治儿童患者，有病毒复制活跃和血清ALT水平持续升高的证据或中度至重度炎症和/或纤维化的组织学证据。

（1）初治患者

2015 年版《慢性乙型肝炎防治指南》推荐恩替卡韦作为符合抗病毒治疗指征的慢性乙型肝炎初治患者的首选药物之一，要求恩替卡韦抗病毒治疗应严格把握适应证。同时提醒，无论HBeAg阳性与阴性慢性乙型肝炎患者，均应尽可能延长疗程以减少复发。

（2）经治患者

慢性乙肝患者若曾经过他药治疗，效果不佳，可考虑换用或联用恩替卡韦治疗。

拉米夫定经治：曾用拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎患者耐药发生率较高，一般不推荐恩替卡韦单药治疗，可联合阿德福韦酯；

替比夫定经治：一般不推荐恩替卡韦单药治疗，可联合阿德福韦酯；

阿德福韦酯经治：阿德福韦酯初治疗效欠佳，包括应答不佳、停药后复发以及阿德福韦酯耐药的患者，可考虑换用恩替卡韦。

相关临床研究显示，恩替卡韦对初治慢性乙型肝炎患者在改善肝功能、抑制乙肝病毒复制和抗耐药等方面都优于拉米夫定和替比夫定。

★HBeAg阳性慢性乙肝患者，经恩替卡韦治疗48周：HBV-DNA转阴率为67%；HBeAg血清学转换率为21%；ALT复常率为68%；肝组织病变改善率为72%。

★HBeAg阴性慢性乙肝患者，恩替卡韦治疗48周：HBV-DNA转阴率为90%；ALT复常率为78%；肝组织病变改善率为70%。

★HBeAg阳性慢性乙肝患者，经恩替卡韦治疗5年：HBV-DNA转阴率为94%；ALT复常率为80%；肝纤维化改善率为88%；40%的肝硬化患者有一定的逆转。

★HBeAg阳性患者经恩替卡韦治疗48周，HBsAg转阴率为2%。

★HBeAg阳性患者经恩替卡韦治疗2年，HBsAg转阴率为5%。

“一线”当中是翘楚

全世界各大权威乙肝指南均推荐长效干扰素、恩替卡韦、替诺福韦（替诺福韦艾拉酚胺，是替诺福韦升级版）为一线抗乙肝病毒药物。

那么，究竟这3种一线药物当中，又该如何选择呢？我们可以从下面几个指标来衡量。

1.疗效和耐药率

三者都具有很强的抑制乙肝病毒复制的能力，长期用药耐药率极低。恩替卡韦5年的耐药率仅仅是1.2%；替诺福韦号称耐药率为零，但是最近韩国医生报道了两例乙肝患者出现替诺福韦耐药。替诺福韦艾拉酚胺早期的临床研究显示，其具有和替诺福韦一样卓越的抗乙肝病毒作用，但是毕竟使用时间和患者数量有限，有待进一步的观察和研究。

2.安全性

替诺福韦长期使用，主要是顾虑其肾毒性。替诺福韦艾拉酚胺作为替诺福韦的升级版，剂量是替诺福韦的十二分之一，对于肾脏和骨骼的安全性大大提高，即使有轻度、中度和重度肾脏损伤的患者一般也不需要调整剂量，但是终末期肾脏病患者不能使用替诺福韦艾拉酚胺。而且替诺福韦艾拉酚胺毕竟使用时间有限，究竟肾脏安全性如何，还有待时间的考验。

恩替卡韦从2005年上市，目前已经有13年的使用经验，有数以千万计的乙肝患者正在使用恩替卡韦，除了担心其妊娠安全性，恩替卡韦是久经考验的最安全的抗乙肝病毒药物。

3.价格

韦瑞德（替诺福韦）的价格是1个月490元，恩替卡韦（润众）1个月的价格是257元，替诺福韦艾拉酚胺目前尚未在我国上市，日本的价格大约是四千元左右1个月。

综合分析以上3方面的情况，国产恩替卡韦是最适合长期使用的口服抗乙肝病毒药物。

规范用药 减少耐药

哪些极少数患者可能出现恩替卡韦耐药呢？

1.“大三阳”携带者在肝功能持续正常的免疫耐受期服用恩替卡韦可能发生耐药现象。

2.拉米夫定或者替比夫定发生耐药后使用恩替卡韦单药治疗，长期使用后耐药率逐年升高。

3.服用期间饮酒也能造成恩替卡韦耐药。

4.免疫功能受损的患者如艾滋病患者服用恩替卡韦，或者在服用恩替卡韦期间同时使用糖皮质激素等免疫抑制剂的患者，可能出现恩替卡韦耐药。

5.购买到假冒伪劣的恩替卡韦也是可能的原因。

6.不规范的服药行为也可能造成恩替卡韦耐药：恩替卡韦需要每天服用，有的患者却两天服用1片，甚至3天服用1片；恩替卡韦需要在饭前或者饭后两个小时服用，以保证其充分吸收，有些患者却是饭后立即服用。

用药答疑

1.恩替卡韦对生育方面有什么样的影响？

答：先说女性。恩替卡韦属于C级药，妊娠的安全性比较低。所以，应该尽量避免育龄期妇女在用药过程中怀孕。对于有生育要求的女性应该在备孕之前半年（至少3个月），换用替诺福韦酯或者替比夫定这样妊娠安全性比较高的药物。

另外，如果女性吃着恩替卡韦就怀孕了，而且还非常想要这个孩子，就应该在第一时间把这个药停掉，并且换成妊娠安全性比较高的药物（替诺福韦酯或替比夫定）。

至于男性，如想在服药过程中生育，可以检查精子有无畸形，如果正常可以继续用药；如果不便检查，继续服药应该是较好的选择。如实在不放心，且病情允许，也可以停药一段时间，但病毒载量（HBV-DNA）一定要维持在10的7次方以下，以避免父系感染的风险。

2.恩替卡韦服药期间应多久进行复查？

答：服用恩替卡韦第1年，可以每3个月复查1次；第2年及以后，可以每6个月复查1次。复查内容包括肝功能、肌酐、乳酸、肌酸激酶、HBVDNA、乙肝两对半定量、肝胆B超、肝硬度检查。

3.恩替卡韦是选择国产的好，还是进口的好？

答：目前，经国家正式批准生产的恩替卡韦已有多种，虽然商标不同，但产品成分都是一样的，还没有发现哪一家的质量和疗效与别家有不同。所以，只要是经国家正式批准生产的恩替卡韦，当地有哪种就用哪种，挑挑拣拣没有必要，因为都一样。

4.恩替卡韦有哪些不良反应？

答：恩替卡韦可能的不良反应包括——

常见：眩晕、恶心、腹痛、腹部不适、肝区不适、肌痛、失眠和风疹。

少见：肌酸激酶（CK）增高。

罕见：乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝肿大。

未经证实的不良反应：消化道症状、乏力感、脱发。

5.肾功能不全的慢性乙肝患者服用剂量需要调整吗？

答：肾功能不全的慢性乙肝患者或者老年人（尤其超过65岁），可能出现肌酐清除率下降。

（1）若肌酐清除率大于50毫升/分钟，服药剂量为1天1粒（每粒0.5毫克）。

（2）肌酐清除率小于50毫升/分钟，大于30毫升/分钟，剂量调整为2天1粒（每粒0.5毫克）。

（3）肌酐清除率小于30毫升/分钟，大于10毫升/分钟，可改为3天1粒（每粒0.5毫克）。

（4）肌酐清除率小于10毫升/分钟，或血液透析，可5～7天1粒（每粒0.5毫克）。

6.恩替卡韦停药有什么需要注意的吗？

答：乙肝抗病毒治疗是一个比较漫长的过程。一般来说，e抗原（HbeAg）阳性的患者基本治疗是1年，达到e抗原消失，并出现e抗体，肝功能正常，HBV－DNA检测不到后还要维持1年，才考虑是否停药。

因为现用的核苷类似物只是抑制病毒复制，尚不能完全清除体内的乙肝病毒，当停药后往往会使原先被抑制的病毒重新复制。这样会给以后的药物选择带来一定困难，而且容易产生耐药。如果达到理想的治疗目标，并且维持较长的时间，相对来说可减少复发的机会。

7.恩替卡韦使用过程中发现转氨酶反复异常的患者，如果可以排除非乙肝因素所致的转氨酶异常比如脂肪肝、丙肝等，也可能发生恩替卡韦耐药。

服药时间须准确把握

恩替卡韦的剂量只有0.5毫克，药品说明书明确建议，服用恩替卡韦前后两小时内不能进食，出发点就是要保证这区区0.5毫克的药物尽可能地充分吸收。

这里，我们对“前后两个小时”的概念必须了解到位。例如有些患者起床后认为目前状态是空腹，便服用1片恩替卡韦，接着便放心的去吃早餐。的确，他起床时是空腹，可是他服药后至早餐的间隔远小于2小时，这种做法肯定是错误的。

建议睡前服用，服用恩替卡韦前两小时内不能进食，可以喝白开水，这样可以保证药物最大限度的吸收，从而充分发挥其抗病毒作用。原因如下：

1.睡前服药，一旦养成习惯，不容易忘记，可以最大程度避免漏服药物，确保每天定时服药。

2.因为要求睡前服药，而且服药前两小时内不能进食，无形中可以养成不吃夜宵的好习惯，这对于预防肝炎后脂肪肝、预防胃癌等都是大有好处的。

3.每天晚上睡前服用，对于乙肝患者其实是一个很好的心理暗示：我每天坚持服药，肝病一定会逐渐好转，从而可以起到稳定情绪、增进睡眠的作用。

当然，睡前服药虽然好处多，但是也不必完全拘泥。对于一些从事夜间工作、需要上晚自习、需要夜间进餐的患者，也可以选择早晨空腹服药、中饭后两小时服药等。对于规律三餐的患者，上午9点左右、下午3点左右，或晚餐后2小时之后的任一个时间均可。

无论你是白天还是晚上服用，都应该坚持每天服药时间相对固定的原则，坚持服用。偶尔忘记一次，那就抓紧时间补上，比如应该上午吃的，但是忘了，下午发现那就立即补上，这时可以不用等餐后两小时。