非酒精性脂肪性肝病与结直肠癌

徐 言 综述，石翠翠，范建高 审校

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是全球第一大慢性肝脏病，被认为是代谢综合征（metabolic syndrome，MS）的肝脏表现，与MS及其组分（胰岛素抵抗、肥胖、脂代谢紊乱、高血压、糖尿病）密切相关。NAFLD的疾病谱包括：单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）以及肝硬化和肝细胞肝癌[1]。近20年来亚洲国家NAFLD增长迅速并且呈低龄化发病趋势[2]。

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球目前最常见的癌症，并且是美国乃至全世界癌症死亡的第二大原因[3]。在过去的几十年中，亚洲CRC发病率呈逐步上升趋势，近年来新的证据表明，超过75%-95%的CRC发生在很少或根本没有遗传风险[4]。CRC的发病与不健康的生活方式、遗传、环境、药物等密切相关。大多数CRC起源于良性肿瘤。结直肠腺瘤性息肉是一种高发的肠良性肿瘤，是重要的癌前病变，其发展过程被称为腺瘤-癌序列，它是侵袭性CRC的先兆。近来许多研究表明NAFLD是结直肠腺瘤性息肉的危险因素。

胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是指由胰岛素促进的葡萄糖摄取和利用效率下降及其导致的代偿性高胰岛素血症，是MS和2型糖尿病等发生的重要根源。早在上世纪就有研究证明IR与CRC呈正相关，是大肠腺瘤性息肉、CRC的独立危险因素[5]。

本文对NAFLD与CRC的关系及相关发病机制进行综述如下。

1 NAFLD是CRC的危险因素

目前国内外文献均有关于NAFLD与CRC关系的报道。Hwang et al第一个提出了NAFLD与结直肠腺瘤性息肉患病率增加之间的关联。在他们的研究中，有2917名受试者接受了全结肠镜、腹部超声和肝功能酶学检查，结果发现超声诊断的NAFLD患者（n=945）腺瘤性息肉的患病率（24.4%）显著高于对照组（16.5%）；多因素Logistic回归分析发现，NAFLD独立于年龄、性别、吸烟状况、MS、高血压和糖尿病等与大肠腺瘤性息肉的风险升高显著相关（比值比，1.28；95%可信区间，1.03～1.60）。此外，他们还发现NAFLD是腺瘤性息肉的独立于年龄、性别、吸烟状况、MS、高血压和糖尿病的预测因素。如果不及时治疗，这些息肉可能通过腺瘤-癌序列发展成CRC[6]。

Aktas et al进行的一项回顾性分析显示，在NAFLD患者中CRC组计算机断层扫描（Computed tomography，CT）的肝密度值与对照组相比明显降低[7]。陈羽等的一项回顾性研究显示，201例NAFLD患者结直肠病变检出率（42.8%）显著高于861例对照组（32.9%），并且NAFLD患者中、重度不典型增生的比例亦显著增高[8]。Wong et al在380例40～70岁人群的横断面研究中发现，与对照组相比，经磁共振或肝活检证实的199例NAFLD患者有较高的腺瘤性息肉的患病率（34.7%vs 21.5%；P=0.043）和罹患 CRC比例（18.6%vs 5.5%；P=0.002）。其中135名患者进行了肝活检，在经肝活检证实的NAFLD患者中，NASH患者（n=49）与单纯性脂肪肝患者（n=86）相比，有较高的腺瘤性息肉患病率（51%vs 25.6%；P=0.005）和 CRC 比例（34.7%vs 14%；P=0.011）；这些研究结果独立于血脂异常、糖尿病、肥胖、高血压等代谢因素[9]。提示NAFLD/NASH与结直肠腺瘤性息肉的风险增高有关。值得注意的是，该研究有很大比例的年轻患者，他们的年龄远低于目前被推荐行常规肠道筛查的年龄。

Ahn et al研究显示，在NAFLD患者中各种类型的结直肠肿瘤（38%vs.28.9%）和进展期 CRC（2.8%vs.1.9%）的患病率都显著高于无NAFLD的对照人群；进一步将NAFLD患者根据病情的严重程度分层发现，严重肝脏病变的患者罹患结直肠肿瘤和进展期CRC的风险高于轻度肝脏病变的患者。提示NAFLD及其严重程度与结直肠肿瘤和进展期CRC密切相关[10]。

王菲等将158例结肠镜检查发现的结直肠腺瘤患者根据有无脂肪肝分为NAFLD组（n=78）及对照组（n=80），结果发现在1～3年的随访期间NAFLD组结直肠腺瘤复发率显著高于对照组（60.3%vs 41.3%，P＜0.05）[11]。在一项针对韩国妇女的大型回顾性队列研究中，Lee et al发现了NAFLD与CRC存在显著关联。这项研究包括5517名35至80岁的妇女，其中15.1%患有NAFLD，在2002年～2006年的随访期间共有65名妇女被发现有腺瘤性息肉，15名妇女被发现有CRC。研究表明，调整年龄、吸烟史等因素后，NAFLD患者患腺瘤性息肉的风险增加1.94倍（95%可信区间，1.11～3.40），患CRC的风险增加3.08倍（95%可信区间，1.02～9.34）。他们认为组织学证实的NASH患者有显著的CRC风险。尽管NAFLD增加腺瘤性息肉和CRC的发病率，但NAFLD的存在并没有影响CRC的预后及治疗效果，尤其是不会增加CRC根治术后的复发率[12]。Karube et al报道NAFLD可以减少CRC患者转移性肝癌的发病率，可能的原因是脂肪变的肝细胞抑制肝转移性肿瘤的生长[13]。Min et al[14]研究发现，NAFLD的存在不会对CRC患者的预后产生不良影响，主要是因为NAFLD不影响CRC患者的手术及术后放化疗的效果。

Touzin et al研究虽然未能发现NAFLD患者结直肠腺瘤性息肉发病率增高，但是NAFLD与腺瘤性息肉数目增多有关[15]。在这项回顾性研究中，233例患者进行了结肠镜和腹部超声检查，94例超声诊断为NAFLD。NAFLD组腺瘤性息肉的发病率与对照组相似（24.4%比25.1%），即使调整了种族、体质量指数（body mass index，BMI）和家族史等因素后，两组之间仍无显著性差异；但是NAFLD组腺瘤的平均数量显著高于对照组。Stadlmayr et al的研究也支持这一观点，此外，他还指出男性NAFLD患者更容易发生直肠（40/367 vs 8/236；P=0.004）的管状腺瘤（127/367 vs 56/236；P=0.006）；而女性NAFLD患者则更易发生近端结肠（51/265 vs 40/343；P=0.041）的管状腺瘤（59/265 vs 48/343；P=0.011），他们认为应该确定性激素和表观遗传因素在多大程度上决定结直肠息肉的位置，从而决定CRC的起源[16]。而Sanna et al研究发现NAFLD患者的结直肠息肉通常位于横结肠及右半结肠，与性别无关[17]。Wong et al认为NAFLD患者，尤其是NASH患者，更容易发生右半结肠CRC[9]。

Basyigit et al通过横断面研究探讨IR稳态模型评估的IR和超声诊断的NAFLD对CRC发病风险的影响，结果发现IR患者CRC及腺瘤的患病率都显著高于对照组（P=0.005，P=0.008），然而NAFLD患者CRC的患病率显著降低于对照组（P=0.001）。在多因素Logistic回归分析中，无论是结直肠腺瘤还是CRC的发病都仅与IR存在相关性（OR:2.338，95%可信区间:1.080～4.993，P=0.003；OR:5.023，95%可信区间 :1.789～9.789，P=0.001），而 CRC的风险与 NAFLD的缺乏明显相关（OR：7.380，95%可信区间：3.069～7.961，P=0.010）。但在无 NAFLD的 IR患者中，CRC风险显著升高（OR：5.218，95%可信区间：1.538～7.448，P=0.017）。提示没有NAFLD的IR可以预测CRC[18]。

NAFLD特别是NASH患者肝病以及糖尿病、心血管疾病和恶性肿瘤相关死亡率都较对照人群显著增高[19]。Adams et al观察了在9年随访时间中NAFLD对于337例2型糖尿病患者死亡率的影响，其中116例在随访的0.9±4.6年中发现NAFLD。结果发现NAFLD可以增加糖尿病患者肝病死亡率和全因死亡率；多元回归分析显示NAFLD不仅增加糖尿病各项并发症及缺血性心脏病的发病风险，还增加患者恶性肿瘤的死亡风险（HR 2.3；95%可信区间：0.9～5.9；P=0.09），尤其是消化系统肿瘤[20]。Wong et al使用不同的方法来评估有CRC家族史的NAFLD患者行CRC筛查的成本效益，结果发现对于50岁以上的有CRC家族史的NAFLD患者进行结肠镜检查有较高的费用效益比[21]。

Bhatt et al在一项针对肝移植患者病情评估的回顾性分析中提出，NAFLD患者与其他终末期肝脏病患者相比，结直肠息肉的发病风险提高了2.5倍，而结直肠腺瘤性息肉发病风险提高了2倍[22]。Huang et al研究发现，NAFLD是结直肠腺瘤形成的独立危险因素（OR：1.45，95%可信区间：1.07～1.98），且NAFLD患者发生新发腺瘤的概率增加了45%[23]。

2 NAFLD促进CRC发病的机制

NAFLD与IR、肥胖、高脂血症、2型糖尿病以及MS密切相关，NAFLD患者中肥胖患病率在30%和100%之间，而2型糖尿病患者的患病率在10%和75%之间[24]。有人认为到2030年，NAFLD将成为肝移植最常见的适应症[25]。大量研究显示，肥胖、糖尿病、高血压病、MS等与CRC密切相关。Lee et al荟萃分析16项前瞻性队列研究累计58917例CRC患者的死亡率与诊断前后BMI的关系，结果发现在4.9年至20年（中位数为9.9年）的随访期间BMI与CRC预后之间呈现U型关系。在肿瘤确诊之前，体重过轻仅与全因死亡率增加有关（RR：1.63，95%可信区间：1.18～2.23，P＜0.01），而肥胖（BMI 30 kg/m2）与全因死亡率增加（RR 1.25，95%可信区间：1.14～1.36，P＜0.01）和 CRC死亡率增加（RR 1.22，95%可信区间：1.003～1.35，P＜0.01）都相关；另一方面，CRC诊断后的体重过轻（RR 1.33，95% 可信区间：1.20～1.47，P＜0.01）和肥胖（RR 1.08，95%可信区间：1.03～1.3，P＜0.01），特别是II/III级肥胖 （BMI 35 kg/m2；RR 1.13，95%可信区间：1.04～1.23，P＜0.01）都与全因死亡率增加显著相关[26]。另有流行病学研究显示，高脂饮食、腹型肥胖、高脂血症、高血糖等都与CRC独立相关[27]，而调整饮食结构和应用降低血脂的他汀类药物则可以降低CRC的发病风险[28]。

近来，更有组织学证实，NASH患者与单纯性脂肪肝患者相比，伴有高度异型增生的腺瘤性息肉的风险增加[17]。高脂肪、高热量、低纤维素饮食导致肥胖、IR、糖脂代谢异常以及系统性低度炎症状态可能是NAFLD及其相关结直肠腺瘤和CRC发病的共同机制[29]。肝脏脂质和细胞内应激可以激活炎症因子，抗炎因子水平降低和炎症因子循环水平升高是这些NAFLD的后果。许多作者认为这种致病机制导致了慢性低度炎症状态，被认为是NAFLD的重要致病机制[30]。NAFLD患者通常存在低脂联素血症、高胰岛素血症伴血清胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平升高，而这些因子的改变可以通过促进细胞增殖和抑制凋亡诱导结直肠肿瘤的发生和发展[31]。胰岛素和IGF-1受体在细胞增殖、凋亡中起着重要作用，并与支持肿瘤生长的血管内皮生长因子（VEGF）的增多有关[15]。NAFLD特别是NASH患者血清脂联素水平显著低于健康对照组[31]，并与结直肠腺瘤、CRC相关[32]，而血清高脂联素水平则与结肠直肠腺瘤的发病负相关[33]。胰岛素作为一种生长因子，会影响正常和肿瘤上皮细胞上的生物学活性，直接或间接地通过IGF-1促进肿瘤细胞的增殖、抑制其凋亡，并促进VEGF的分泌，从而参与CRC的发病[34]。

高胰岛素血症也可能影响CRC的发展，间接地通过抑制IGF-1的结合蛋白（IGFBP-1，2，3）提高胰岛素的生物利用度[35]。William et al分析了IGFBP-3在CRC发病中的独立作用[36]。IGFBP-3可以加强DNA损伤后p53依赖性凋亡。因此，IGFBP-3的降低可能促进结直肠腺瘤生长，促进异常细胞的增殖和肿瘤的发生，提示IGFBP-3可能在人类正常结肠上皮细胞凋亡及分化中起重要的调控作用。Ferroni et al报道，肿瘤坏死因子α（TNFα）在肿瘤细胞的增殖和血管再生中起到了重要作用，而脂联素能直接抑制TNFα的表达[37]。许多研究也探讨了瘦素的作用，瘦素与肥胖和NAFLD密切相关[38]。有研究表明，瘦素可以诱导癌变，而脂联素则可以减少细胞增殖。提示脂联素可能通过干扰瘦素的代谢从而产生抗癌作用，但在NAFLD时伴随的低脂联素血症和高瘦素血症则可能起到致癌作用[39]。

3 总结与展望

CRC是全世界癌症死亡的主要原因之一，而在高危人群中筛查结直肠腺瘤和CRC则可降低CRC的发病率和死亡率[9]。大多数指南建议对于50岁以上的无症状成人应常规进行结肠镜检查，此外，许多CRC筛查指南认为肥胖、饮酒和吸烟是增加CRC风险的因素，对于这些人群，建议早期进行结肠镜检查。鉴于NAFLD是肥胖和MS的肝脏表现，并与CRC的发生发展密切相关，NAFLD特别是合并IR的中老年NASH患者需要进行结直肠腺瘤和CRC的筛查[39]。通过改变生活方式以及他汀类药物等防治代谢性和心血管危险因素，有可能减缓或防止NAFLD患者腺瘤-CRC进程。及时处理结肠镜检查时发现的腺瘤和早癌不仅可以降低CRC的发生率，而且还可以预防其他相关疾病的发生[40]。食用低脂、高纤维食物，减少红肉和酒精的摄入，可以减少CRC的发生[41，42]。对于结肠近端病变的NASH患者，结肠镜检查是首选的筛查方法。此外，MS患者近端结肠病变更可能发展为癌，且只有全结肠镜检查才可检测到[9]。

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