CPAP和Auto-CPAP治疗重度OSAHS患者的临床疗效比较

岳英明 孟 琨 邱小建

(首都医科大学附属北京天坛医院呼吸内科，北京 100050)

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome,OSAHS)是一种具有潜在危险性的睡眠呼吸疾病，可引起心、脑、肺血管的合并症[1-2]，严重者可导致多脏器损伤[3]，严重影响患者的生命质量和寿命。随着生活水平的提高和人们对身体健康的关注度不断加强，临床对于OSAHS的重视程度和研究进展也在不断加深。有研究[4-5]显示OSAHS可直接导致患者肺脏出现阻塞性通气功能障碍，但也有相关研究[6]显示OSAHS与阻塞性通气功能障碍之间并无直接相关，而是与限制性通气功能障碍的发生存在相关。OSAHS会对肺功能造成损伤，但疾病本身的严重程度与肺功能损伤程度并无相关[7]，也有研究[8]显示OSAHS患者肺功能存在一定程度损伤且与病情严重程度相关。OSAHS患者最早出现的肺功能损伤表现为小气道病变[9]。气道高反应的严重程度与OSAHS的严重程度呈正相关[10-11]。目前研究[12-15]对于OSAHS所直接导致何种肺功能损伤尚没有一致观点，在临床工作中，正是由于缺少明确的理论依据指导，使得OSAHS患者肺功能损伤的早期预防和后期诊疗工作均面临着挑战，探究OSAHS与肺功能损伤之间确凿必然的因果关系意义重大，本研究通过对多导睡眠图(polysomnography，PSG)监测重度的OSAHS患者和单纯鼾症的正常对照组患者进行肺功能检查，比较相关指标并进行后续分析，以期得出相应结论，并指导临床制定行之有效的防治方法。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择首都医科大学附属北京天坛医院呼吸内科2015年6月至2017年6月门诊和住院的已经PSG确诊的呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopnea index， AHI)>30次/h，夜间最低血氧饱和度(nighttime the lowest pulse oxygen saturation， L SaO2)<80%的重度OSAHS患者60例作为研究对象，其中男性46例，女性14例。患者年龄30～45岁，平均年龄 (39.95 ±4.23)岁。按数字表法随机分为持续气道正压通气呼吸机(continuous positive airway pressure，CPAP)组和 Auto-CPAP组各30例，患者和经治医师知晓分配组别，分配情况对结局和数据分析者屏蔽。经PSG确诊的单纯鼾症患者56例作为正常对照，其中男性48例，女性8例。年龄30～45岁，平均年龄(41.10 ±5.62)岁。所有病例的Epworth嗜睡量表评分(Epworth Sleepiness Scale，ESS)评分都在9分以上。OSAHS患者的诊断标准及严重程度根据《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(2011年修订版)》[16]进行划分。所有受试者除外吸烟因素且就诊时未发现心脑血管疾病及肺部疾病。研究均在患者签署知情同意书后进行。

1.2 研究方法

1.2.1 肺功能检查

采用德国JAEGER公司的Master Screen Body肺功能仪，由一名经验丰富的技师操作。测定通气功能、容量功能和弥散功能：用力肺活量(forced vital capacity，FVC)、1 秒用力呼出容积(forced expiratory volume in one second，FEV1)、FEV、占预计值的百分比(FEV1 %)、1秒钟用力呼出容积/ 用力肺活量(FEV1/ FVC)、残气量(residual volume， RV)、最大肺容量(total lung capacity，TLC)，TLC实测值与预计值比值(实测值与预计值比值)、闭合总量(closing capacity，CC)/功能残气量(functional residual capacity，FRC%)、50%肺活量流速(peak expiratory flow， PEF50)实测值与预计值比值、最大呼气中段流速(maximum midexpiratory flow，MMEF)实测值与预计值比值、一氧化碳弥散量(carbon monoxide diffusing capacity，DLCO)实测值与预计值比值、气道总阻力(airway resistance 5，R5)实测值与预计值比值。反复测量2次取最好结果作为最终测定结果。依据中华医学会呼吸病学分会肺功能专业组[17]制定的肺功能检查指南，分析评价重度OSAHS组的肺功能结果。患者在检查时采取坐位。

1.2.2 无创呼吸机

对CPAP组应用CPAP(澳大利亚ResMed公司生产的SULLIVAN Ⅶ型CPAP呼吸机)治疗，对Auto-CPAP组用Auto-CPAP(澳大利亚ResMed公司生产的AutoSet spirit呼吸机)进行治疗。采用自身对照的方法，比较CPAP与Auto-CPAP分别在重度OSAHS患者治疗时PSG参数的变化。由专业人员采集记录。

CPAP滴定方法是患者进入睡眠状态后以4 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)压力做为起始压力水平进行滴定，根据呼吸事件出现的情况，通过远程遥控面板按照0.5～1.0 cmH2O/次的调节度通过逐渐提高治疗压力，纠正最低血氧饱和度维持在90%以上。观察一个完整睡眠周期(Ⅰ、Ⅱ、 Ⅲ、 Ⅳ期及REM期)，当所有呼吸事件出现时能够维持最低血氧饱和度均在90%以上的压力水平为治疗压力。

Auto-CPAP滴定方法是患者进入睡眠状态后Auto-CPAP呼吸机根据呼吸事件的发生触发呼吸机自动根据呼吸事件情况调节压力输出。次日治疗医师回放治疗数据加以分析，以最高有效治疗压力的95%水平作为治疗压力。

1.2.3 多导睡眠仪

采用美国EMBLA N7000睡眠呼吸监测系统进行睡眠检查，睡眠前24 h内禁止服用安眠药、禁止饮酒、茶、咖啡等，监测时间达到7 h以上，由专业人员负责睡眠监测仪操作。监测患者治疗前、第1个月、第3个月、第6个月的睡眠潜伏期(sleep latency，SL)，睡眠效率(sleep efficiency，SE)，觉醒次数(wake after sleep onset，WASO)，Ⅰ期+Ⅱ期、Ⅲ期+Ⅳ期及REM期睡眠各占总睡眠时间(total sleep time，TST)的比例，呼吸AHI，夜间平均血氧饱和度(nighttime mean pulse oxygen saturation，M SaO2)，夜间最低血氧饱和度(nighttime the lowest pulse oxygen saturation， L SaO2)变化。

1.2.4 相关生活质量和依从性评估

由专业人员进行ESS评分，ESS包括8个评分项目，每项0～3分，总分0～24分，(正常0～5分，轻度嗜睡6～10分，中度嗜睡11～15分，重度嗜睡16～24分)。以治疗6个月末随访的依从性指标为主要终点指标，包括呼吸机治疗所需平均有效压力及平均每晚呼吸机使用时间。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料

重度OSAHS组和对照组在年龄、例数、性别比例、体质量指数差异均无统计学意义(P>0.05)，CPAP组和 Auto-CPAP组在年龄、例数、性别比例、体质量指数差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

2.2 治疗前肺功能指标分析

重度OSAHS组与对照组治疗前肺功能各指标对比分析结果提示，FVC、FEV1、FEV1%、FEV1/FVC、TLC实测值与预计值比值、DLCO实测值与预计值比值、R5实测值与预计值比值差异无统计学意义，CC/FRC%(P=0.038)、PEF50实测值与预计值比值(P=0.041)、MMEF实测值与预计值比值(P=0.037)，差异有统计学意义，详见表2。重度OSAHS患者组肺功能损伤表现为阻塞性通气功能障碍(7例，11.76%)，表现为限制性通气功能障碍(6例，10.00%)，弥散功能下降(7例，11.76%)，气道阻力增加(12例，20.26%)，小气道功能受损(37例，其中包括了气道阻力增加和弥散功能下降例数，61.67%)。

IndexControlgroup(n=56)SevereOSAHSCPAP(n=30)Auto-CPAP(n=30)TotalAge/a41.10±5.6239.69±4.3340.21±4.1439.95±4.23Gender(M∶F)56(48∶8)30(22∶8)30(24∶6)60(46∶14)BMI/(kg·m-2)27.59±3.6827.50±2.9627.69±3.1627.60±3.06Time/a7.78±2.987.44±2.317.56±2.277.50±2.29 OSAHS:obstructivesleepapnea-hypopneasyndrome;CPAP:continuouspositiveairwaypressure;Auto-CPAP:au-to-continuouspositiveairwaypressure;BMI:bodymassindex;M:male;F:female.

GroupFVC/LFEV1/LFEV1%FEV1/FVCTLCAct/PredControl3.61±0.693.02±0.6296.21±5.6893.01±9.9096.44±8.69SevereOSAHS3.47±0.882.86±0.5195.56±5.9690.07±8.8793.01±9.96t0.1270.3380.7960.8030.926P0.9060.7490.4390.4360.368GroupCC/FRC%PEF50Act/PredMMEFAct/PredDLCOAct/PredR5Act/PredControl87.62±7.9185.21±14.7185.26±17.5975.75±14.60139.16±14.76SevereOSAHS113.11±6.4669.76±13.7168.77±16.4077.49±18.89168.97±18.86t-2.3262.2532.2490.074-1.181P0.0380.0410.0370.9040.250

FVC: forced vital capacity;FEV1: forced expiratory volume in one second;TLC: total lung capacity;CC: closing capacity;FRC: functional residual capacity;PEF50: peak expiratory flow；MMEF: maximum midexpiratory flow;DLCO: carbon monoxide diffusing capacity;R5: airway resistance 5;OSAHS: obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome;Act/Pred:actual value/predicted value.

2.3 无创呼吸机治疗后结果分析

2.3.1 肺功能指标

CPAP组和Auto-CPAP组两组间比较，第1个月、第3个月、第6个月的FVC、FEV1、FEV1%、FEV1/FVC、TLC实测值与预计值比值、DLCO实测值与预计值比值、R5实测值与预计值比值、CC/FRC%、PEF50实测值与预计值比值、MMEF实测值与预计值比值差异均无统计学意义(P>0.05)，组内CC/FRC%、PEF50实测值与预计值比值、MMEF实测值与预计值比值与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05，表3。)

2.3.2 睡眠指标

CPAP组和Auto-CPAP组两组间比较，第1个月、第3个月、第6个月的AHI、M SaO2、L SaO2、SL、SE，差异无统计学意义(P>0.05)，而在觉醒次数(WASO)，Ⅰ期+Ⅱ期、Ⅲ期+Ⅳ期及REM期睡眠各占TST比例的差异有统计学意义(P<0.05)。两组第1个月、第3个月、第6个月的AHI、WASO、Ⅰ期+Ⅱ期比例指标较治疗前均降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，M SaO2、L SaO2SE、Ⅲ期+Ⅳ期比例、REM比例指标较治疗前均升高，差异均有统计学意义(P<0.05)，SL和SE 指标较治疗前都升高，差异无统计学意义(P>0.05，表4)。

GroupNumberofcasesTimeFVC/LFEV1/LFEV1/%CPAP30Pretherapy3.51±0.852.88±0.5895.35±5.831Month3.56±0.893.01±0.6195.48±6.043Months3.57±0.972.96±0.6295.44±5.766Months3.60±0.843.06±0.6795.52±6.02Auto-CPAP30Pretherapy3.62±0.912.81±0.5996.00±5.531Month3.65±0.872.94±0.6296.13±5.743Months3.67±0.892.90±0.6096.29±5.366Month3.84±0.772.98±0.5896.27±5.72 CPAP:continuouspositiveairwaypressure;Auto-CPAP:auto-continuouspositiveairwaypressure;PFT:pulmonaryfunctiontest;FVC:forcedvitalcapacity;FEV1:forcedexpiratoryvolumeinonesecond.

GroupNumberofcasesTimeWASOⅠ+Ⅱ/%Ⅲ+Ⅳ/%REM/%AHIMSaO2/%LSaO2/%CPAP30Pretherapy198.0±32.381.4±6.49.6±3.39.1±2.949.7±11.388.6±2.372.7±4.61Month51.8±8.166.3±4.216.6±4.118.1±3.75.1±1.892.5±2.891.7±2.63Months50.7±8.865.7±6.717.3±3.918.6±4.55.7±2.192.9±3.491.3±3.16Months50.6±8.163.2±4.517.9±5.119.7±3.65.2±1.393.1±3.290.6±2.3Auto-CPAP30Pretherapy201.0±31.882.3±7.79.6±2.79.2±3.148.1±8.988.8±3.173.1±3.71Month32.6±7.958.2±4.520.6±3.922.8±4.15.8±1.392.7±3.390.6±4.33Months30.9±8.456.6±4.221.7±4.623.1±4.35.2±1.192.5±3.491.2±3.16Months31.8±7.655.2±5.621.9±5.323.9±2.95.9±1.993.3±2.690.8±3.6

CPAP:continuous positive airway pressure;Auto-CPAP:auto-continuous positive airway pressure;PSG:polysomnography；WASO: wake after sleep onset;REM: rapid eye movement;AHI: apnea-hypopnea index;MSaO2: nighttime mean pulse oxygen saturation;LSaO2:nighttime the lowest pulse oxygen saturation.

2.3.3 生命质量和依从性指标

2组间第1个月、第3个月、第6个月的ESS评分差异无统计学意义(P>0.05)，Auto-CPAP组的平均有效治疗压力小于CPAP组，差异有统计学意义(P<0.05)，Auto-CPAP组的平均每晚呼吸机使用时间大于CPAP组，差异有统计学意义(P<0.05)，2组第1个月、第3个月、第6个月的ESS评分较治疗前均降低，差异有统计学意义(P<0.05，表5)。

GroupNumberofcasesTimeEPR/cmH2O△AT/hESS/minCPAP30Pretherapy--18.19±3.981Month10.59±2.824.19±2.129.51±4.60b3Months10.27±2.934.62±2.218.10±4.036Months10.21±3.054.96±2.417.21±2.16Auto-CPAP30Pretherapy--17.39±3.461Month8.39±2.076.79±1.229.21±3.143Months8.07±2.316.82±1.468.33±3.176Months7.69±2.177.07±1.377.74±2.86 CPAP:continuouspositiveairwaypressure;Auto-CPAP:auto-continuouspositiveairwaypressure;EPR:meaneffectivepressurere-quiredforventilationtreatment;AT:ventilatoraveragetimenightly;ESS:EpworthSleepinessScale;1cmH2O=0.098kPa.

2.4 呼吸机不良反应

5例患者应用初期有憋气，鼻塞不适，未发现其他明显的不良反应。所有患者均能全程接受CPAP治疗。

3 讨论

目前内科治疗OSAHS疾病应用最广泛的方法且疗效最好的方法是无创正压通气(non invasive positive pressure ventilation，NIPPV)[11]疗法，即通过给予经鼻(口鼻)CPAP呼吸机辅助通气治疗。近些年，随着机械通气技术和呼吸机工艺水平的持续发展，Auto-CPAP通气疗法也已逐渐应用到OSAHS患者的治疗中。临床治疗方法的多样化也使得对如何选择最佳方案的探索不断加深，笔者搜集整理以往相关资料[12-15]发现，比较重度OSAHS患者经以上两种呼吸机辅助通气方式治疗前后，患者睡眠质量改善，肺功能指标变化，治疗方案依从性等综合效果方面少有探索。在此，笔者通过监测患者治疗前、治疗后不同时段的睡眠指标、肺功能指标、呼吸机参数等来进行有效性分析，对重度OSAHS患者选择性应用CPAP或Auto-CPAP治疗的疗效、依从性及对肺功能改善方面进行初步探讨。

本研究开展之初，笔者查阅了相关资料和文献，在总结过程中发现目前对于OSAHS所直接导致何种肺功能损伤，国内外学者并无一致结论。主要原因在于OSAHS是一种可累积全身多系统器官的疾病，并非单一肺脏损伤，而且人体肺功能到达一定阶段后也会随着年龄的增加逐年呈现进行性下降趋势[18]，还受到人种差异，环境因素，生活习惯等诸多因素影响，所以制定研究对象的纳入标准尤为重要。通过前期总结笔者发现临床中的绝大部分单纯轻中度OSAHS患者和年龄小的重度OSAHS患者肺功能多未受损，而随着年龄的增加以及心脑血管疾病等合并症的重叠，都会导致肺功能呈现多样性的损伤改变，会对研究结果产生干扰。因此本研究选择了30～45岁做为年龄区间，排除心脑血管合并症、吸烟等干扰因素的重度OSAHS患者与对照组比较并进行统计分析，以减少干扰因素的影响，得出可靠的结果。

OSAHS是一种以长期间歇性缺氧为主要损伤机制的综合征，而肺脏小气道在长期间歇缺氧情况下的受损机制可表现：①支气管黏膜上皮细胞受损所致慢性炎性反应，使细支气管管腔狭窄；②局部毛细血管床收缩导致血液供应减少，肺组织营养障碍；③炎性反应刺激巨噬细胞释放蛋白分解酶增多，损伤小气道周围肺组织。小气道是指在吸气状态下气道直径≤2 mm的细支气管，包括了全部细支气管和终末细支气管，其数量多，总横截面积巨大，气流速度慢，气道阻力小，往往在病变已经发生时，临床上并无任何症状和体征，甚至常规肺功能检查项目都不能敏感发现，因此笔者在研究中增加了针对小气道损伤有敏感提示的肺功能检查项目CC/FRC%、PEF50实测值与预计值比值、MMEF实测值与预计值比值[17]，避免遗漏阳性的检查结果。

研究结果显示60例30～45岁的重度OSAHS患者中CC/FRC%、PEF50实测值与预计值比值、MMEF实测值与预计值比值均显示异常的小气道功能受损患者达到了37例，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。究其原因，与重度OSAHS患者夜间长期简歇缺氧导致小气道黏膜长期处于慢性炎性反应状态[19]，进而损伤黏膜上皮细胞；血管床受损，营养障碍，使小气道结构功能出现异常，睡眠呼吸暂停发生时患者又会用力保持吸气状态，胸腔压力持续降低导致大气道压力下降，从而对远端小气道形成负压的牵拉吸引，导致小气道闭塞；小气道局部范围内气流流速减慢，有害粉尘微粒和分泌物容易沉积，导致小气道阻力增加等综合因素有关。当然，环境中还会有其他影响小气道功能的因素存在，如工作环境、空气污染、体质量指数等[20]，这需要进一步的随访和后期的扩大样本量去研究证实。

重度OSAHS组中还发现了少数阻塞性通气功能障碍病例(7例，11.76%)，和限制性通气功能障碍病例(6例，10.00%)和气道总阻力增加、弥散功能下降病例。限制性通气功能障碍在OSAHS患者人群中可有少量表现，但大多与患者的体型肥胖体质量超标影响呼吸运动有关[21]。小气道的总横截面积巨大，随着受累小气道总量的增加，总气道阻力必然会增加，肺功能就可能表现为阻塞性通气功能障碍的特点[22]，进一步发展为不可逆的慢性阻塞性肺疾病。因此尽早有效地对OSAHS采用合理治疗方法，纠正患者的夜间间歇低氧就显得尤为重要，但在接下来的呼吸机治疗前后效果研究中，笔者发现，虽然患者的AHI、M SaO2、L SaO2都得到了明显改善，但组内比较CC/FRC%、PEF50实测值与预计值比值、MMEF实测值与预计值比值与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)，这就表明，虽然患者经呼吸机治疗后的临床效果满意，夜间间歇低氧及呼吸暂停导致的气道压力异常都能得到明显改善，但已经形成的小气道功能受损并未有恢复趋势，这一结果可能与本研究的6个月随访时间尚短或其他如地域、环境、污染等多因素有关，仍需以后扩大样本数量，延长纵向随访时间进一步探讨。但目前结果也应引起足够重视，要特别关注重度OSAHS患者的小气道功能监测，早期改善通气，纠正低氧，减少理化因素损伤，避免肺功能进一步受累。

目前重度OSAHS患者多选择应用呼吸机治疗，临床应用最广泛的两种方式为CPAP、Auto-CPAP[14]。CPAP呼吸机能够有效帮助患者睡眠结构恢复正常，减少患者睡眠状态呼吸暂停和低通气的发生，并起到纠正低氧血症和高碳酸血症的作用[13-14]。其治疗OSAHS的机制是在自主呼吸时不仅在呼气末，而且是在整个呼气和吸气过程中人为施以一定程度的气道内正压，提高了气道压力，从而维持了气道的通畅，并增加了功能残气量，减少气道阻力，改善肺顺应性，通过胸壁及迷走神经传入及其反馈作用来反射性调节上气道肌肉的张力，扩张上气道。防止上气道的塌陷和阻塞，避免睡眠呼吸暂停的发生，以达到改善通气，纠正缺氧，维持夜间血氧饱和度在正常范围的目的[23]。

此外，长期应用还可以恢复呼吸中枢敏感性，使二氧化碳通气反应曲线左移，改善患者呼吸调节功能。Auto-CPAP由于压力自动调节，可以根据病情自动调节其治疗的压力水平。Auto-CPAP可在家庭确定OSAHS病人所需要的压力，而无须进行传统的PSG+CPAP调节过程，节省了费用和床位。其压力滴定的可靠性已经证实[24]。对于重度OSAHS患者分别选择CPAP 或Auto-CPAP治疗，本研究结果显示第1个月、第3个月、第6个月，CPAP组和Auto-CPAP组患者的AHI、WASO、Ⅰ期+Ⅱ期比例、ESS、 M SaO2、L SaO2SE、Ⅲ期+Ⅳ期比例、REM比例指标均较治疗前明显改善，并且随着治疗时间的延长治疗效果也更佳，这与相关文献[9]报道一致，但2组治疗结果之间也有明显差异存在，Auto-CPAP组WASO和I+Ⅱ期占总睡眠时间的比例分别减少，Ⅲ+Ⅳ期占总睡眠时间的比例、SE和REM睡眠占总睡眠时间的比例分别升高。

尽管SL延长，但差异均无统计学意义(P>0.05)；同时差异还体现在对生活质量和依从性的研究结果当中，Auto-CPAP组的平均有效治疗压力和平均每晚呼吸机使用时间均优于CPAP组。如果平均有效治疗压力过高，患者治疗时的不适感必然增大，其平均每晚使用呼吸机的时间也会相应缩短，甚至拒绝使用，从而导致治疗效果下降，治疗收益减少[15]。所以，Auto-CPAP组更低的平均治疗压力和更长的使用时间优势均能体现患者更良好的依从性表现。

笔者通过分析患者治疗时PSG发现重度OSAHS患者应用呼吸机治疗时所需压力往往较高，采用CPAP治疗时多为持续高水平压力治疗，往往因持续压力过高不适导致微觉醒次数增加，使睡眠结构紊乱。而Auto-CPAP特点是根据患者所需治疗压力的高低而变化，当呼吸机探知到呼吸事件发生，其压力调控器就会自动输出治疗压力水平，直至呼吸事件消除或压力水平达到预设值，避免了持续高压力水平下对患者进行治疗，减少了与高压力有关的潜在不良反应，患者易耐受，微觉醒次数减少，睡眠结构得到更好改善。在使用呼吸机治疗睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)时，其治疗目的不仅仅只是以改变患者AHI<5、 L SaO2>90%为专一目标，同时还要注意使患者微觉醒指数<5，并尽量改善患者的睡眠结构，提高患者睡眠质量，并且关注患者的依从性和生活质量的改善情况[25-26]。

综上所述，笔者认为CPAP组和Auto-CPAP组在改善重度OSAHS患者AHI指数和低氧状况方面疗效相当，在改善患者的睡眠结构提高睡眠质量和依从性方面，Auto-CPAP组更具优势。一项治疗措施恰当与否，其评价标准不仅限于确凿的数值改善证据，同时还应尽可能地使患者深入了解该措施，并深入随访，努力提高患者的依从性，减少不良反应的发生。

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