无源医疗器械延续注册现状分析及改进建议

【作 者】侯丹丹，储云高，仲志真

上海市食品药品监督管理局认证审评中心，上海市，200020

0 引言

《医疗器械监督管理条例》[1]、《医疗器械注册管理办法》[2]、“关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告”[3]、《医疗器械产品技术要求编写指导原则》[4]和《医疗器械说明书和标签管理规定》[5]等相关法规和规范性文件，为医疗器械延续注册的申报提供了有效的指导和参考。对于2014年10月1日前已获准注册的医疗器械，企业申请延续注册时还应当提交原注册产品标准、产品技术要求、产品技术要求与原注册产品标准的比对说明等资料。

第二类无源医疗器械主要包括非血管内导（插）管、与非血管内导管配套用体外器械、无源手术器械、不可吸收外科敷料、骨科类手术器械、义齿类口腔科器械等[6]。申报延续注册时，产品往往已历经多年的市场考验，具有可靠的安全性和有效性。但企业在产品符合现行法规和标准的要求、申报资料的规范性等方面仍存在较多问题，从而降低了医疗器械审评审批的效率。

1 延续注册技术审评概况

2016年1月—2017年8月，审评中心共完成无源医疗器械延续注册250件，其中发出补正资料通知书174件，发补率为69.6%。

2 延续注册发补情况分析

2.1 延续注册发补情况概况

通过对174件补正通知书进行统计分析，发现延续注册过程中申报资料存在的主要问题是产品技术要求格式（发补率70%）、产品说明书和标签（发补率59%）及产品技术要求内容的规范表达（发补率49%）。此外还有执行相关标准、产品检验报告、产品无变化说明、产品名称、关键原材料清单等。

2.2 延续注册发补情况分析

2.2.1 产品技术要求的格式

产品技术要求格式方面，主要问题在于未按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》中附件的格式要求进行编写，具体如下：

（1）文字、字体不符合要求，章节标题名称不正确；

（2）未标注引用标准的编号、年号，标准名称不正确；

（3）附录A的表述不规范。

2.2.2 产品说明书和标签

医疗器械说明书涵盖产品安全有效的基本信息，是用以指导正确安装、调试、操作、使用、维护、保养的技术文件。说明书和标签的主要问题是其内容与原医疗器械注册证和产品技术要求的内容不一致，具体如下：

（1）产品名称不规范，如包含商品名或型号规格等；

（2）型号规格与原医疗器械注册证或产品技术要求不一致；

（3）医疗器械说明书和标签对疾病名称、专业名词、诊断治疗过程和结果的表述不恰当，未采用国家统一发布或者规范的专用词汇；

（4）产品适用范围描述不具体，未明确所有适用部位，以“XXX等”概括；

（5）未写明生产日期、使用期限或失效日期或其标示位置信息，无说明书的编制或者修订日期；

（6）说明书中未对医疗器械标签中的图形、符号、缩写等内容进行解释；

（7）适用范围有一定限制的产品，未描述产品的禁忌症；

（8）注意事项、警示以及提示性内容中，已灭菌产品应当注明采用的灭菌方式，使用前需要消毒或者灭菌的应当说明消毒或者灭菌的方法；

（9）注册人、生产企业信息，售后服务单位等信息不齐全；

（10）标签中未标注“其他内容详见说明书”，或者产品名称、型号规格、生产日期、使用期限或者失效日期信息不齐全。

2.2.3 产品技术要求内容的规范表达

产品技术要求内容规范表达方面，主要问题是原注册产品标准转化为产品技术要求时，未采用规范、通用的术语，性能指标不齐全，检验方法描述不清楚，或包含了设计开发中的评价性内容等。具体描述如下：

（1）产品名称不符合《医疗器械通用名命名规则》[7]的要求，如名称中包含注册商标、英文、型号规格等；

（2）产品型号规格与原医疗器械注册证不一致，增加或者发生更改；

（3）未描述产品型号/规格的划分说明，或描述不清晰，针对型号规格较多的产品，未明确各型号规格间的所有异同；

（4）检验方法各项内容的编号和性能指标各项内容的编号不对应；

（5）公式、单位、符号、图表等未符合标准化要求，如L，μg，kPa等的规范书写，图表中的数字或字母代号未标注其含义；

（6）性能指标中包含产品设计开发中的评价性内容指标，如细胞毒性、热原等生物相容性内容；或者未包含原注册产品标准中的化学性能指标（如pH值、重金属含量等）、微生物性能指标（如细菌菌落总数、细菌内毒素、无菌要求等）；

（7）产品技术要求中擅自增加或修改部分性能指标及检验方法；检验方法与原注册产品标准不一致，或原引用的强制性标准已修订。

2.2.4 执行相关标准

产品技术要求执行相关标准方面，主要问题是：

（1）在原注册证有效期限内，发布实施了产品相关的强制性标准，但延续时未执行其全部或部分条款，且未说明不适用理由。

（2）原执行的强制性标准、《中华人民共和国药典》[8]已修订，未在产品技术要求中补充新要求并提供证明产品符合新要求的检验报告。如无菌医疗器械延续注册时，若引用药典中的无菌检验方法，应当在产品技术要求中写明按照《中华人民共和国药典》（2015版）进行检验，并提供相应合格的无菌检验报告。

2.2.5 产品检验报告

产品包含多个型号规格，企业递交了部分型号规格的检验报告，未对检测覆盖、典型性产品情况进行说明；或者所检测型号未覆盖极限尺寸，不具备代表性。

2.2.6 产品无变化说明

产品无变化说明中应包括注册证包含的内容未发生改变（结构组成、性能指标、型号规格、适用范围、关键原材料），明确产品是否发生了通过质量管理体系进行控制的变化。

2.2.7 关键原材料清单

关于关键原材料清单（部件名称、原材料）的发补也较多。由于原产品标准中包含产品的结构组成、示意图等信息，而产品技术要求正文部分无法体现，因此通常要求企业在产品技术要求附录中列明产品的关键原材料信息、结构示意图，以确保产品的可追溯性和安全有效性。

2.2.8 其他问题分析

在延续注册技术审评过程中，还常常存在以下问题：

（1）企业未在有效期届满前6个月提交延续注册申请；

（2）产品管理类别发生了调整，企业未按照新的管理类别向相关部门申报；

（3）企业未提交完整的医疗器械注册证及变更批件，未提供具有注册证的原材料或配合使用的医疗器械的证明文件；

（4）企业生产地址发生了变化，但未事先进行登记事项变更；

（5）有效期内产品分析报告中，企业未说明产品的临床应用情况，是否发生过用户投诉情况及采取的措施，未提供上市后历年的可疑不良事件列表；

（6）延续注册时，需企业提供产品的彩色照片，以便更直观地了解产品，评判其是否发生了变化，是否与申报资料的描述一致；

（7）部分产品原说明书中未写明有效期，对于延续注册时说明书中声称的有效期，应提供相应的验证报告等支持性资料。

（8）产品结构组成或型号规格中使用“主要”“等”等模糊表达[9]。

2.3 对策或建议

产品上市后，企业对注册法规和标准的跟踪收集意识有所下降，尤其是小型企业；同时企业对于新法规和新标准的理解不够深入，企业注册人员的流失，都会降低注册申报资料的质量，增加技术审评环节的发补。为此本文提出以下对策或建议：

（1）针对普遍存在且突出的问题，监管部门专题组织有针对性的、细分化的企业培训，将问题解决在注册申报之前，从而降低注册申报后的发补率，缩短审评审批时限。

（2）制定产品技术要求、产品说明书等文件的标准模板，以便指导企业，减少格式性错误或内容的缺失。

（3）在遵守现有法规的前提下，细化对注册申报资料的要求，若适宜可将相关要求公布告知企业，使其更好地准备申报资料。

（4）对注册申报人员的任职资质进行规范管理，加强年度考核或实施差别化的继续教育。

3 结语

医疗器械延续注册相对简易，但由于企业对新法规的关注和理解的欠缺，发补率却很高。本文结合工作实际，汇总了无源医疗器械延续注册申报中的常见问题，探讨了加快无源医疗器械延续注册审评审批的对策和建议。由于作者能力有限，本文仅覆盖医疗器械注册申报的冰山一角，在今后的工作中还需继续探讨在医疗器械注册的其它方面如何加快审评审批。