一次性使用医疗器械复用的风险评价和质量控制技术

【作 者】魏慧慧 ，段晓杰，刘万卉，黄清泉，杨昭鹏，王玉梅，徐丽明

1 中国食品药品检定研究院，北京市，102629 2 烟台大学药学院，烟台市，264005

随着医疗科技的发展，越来越多结构复杂的一次性高值医疗器械如腹腔镜、超声刀、电生理消融导管等被广泛应用，成为现代医疗不可缺少的诊疗工具。在患者受惠于高科技治疗的同时，患者的经济负担、国家的医保负担也随之加大。出于降低医疗费用、减少废弃物污染等各种考量，一次性使用医疗器械（Single-use Medical Devices, SUDs）的复用在世界各国普遍存在。复用的主要风险是引入被初次使用的病人污染物残留带来的可导致感染的病原体。如果不进行适当的清洗、消毒/灭菌，不仅会带来环境病原体（如铜绿假单胞菌）传播的风险，而且会带来人与人传播病毒（如乙型肝炎病毒）的风险。因此，复用的前提是对这些复用SUD进行彻底的清洗、灭菌/消毒，并进行充分的工艺验证，包括清洗验证、灭菌验证、病毒去除/灭活验证；同时需要对清洗消毒后的器械进行全性能评价，确保和原出厂产品具有等同的性能规格。这样才能保证将复用SUD的风险降低到最小。

1 国际监管方面的技术要求

美国允许部分一次性高值耗材医疗器械复用，其前提是必须与新的器械具有等同的安全性和有效性。在美国FDA发布的“对由第三方和医院再处理的一次性使用医疗器械优先考虑的监管事项”指南（2000）[1]指出，复用商和新器械生产商等同对待，应遵守相关监管法规，需获得510k方可上市应用；美国FDA在2006年发布了关于复用一次性医疗器械申请510k的验证资料要求指南[2]；在2015年发布了医疗机构复用器械的验证方法和标识指南[3]；在这些指南中，明确要求复用商必须提交对复用产品清洗、灭菌工艺验证和功能性验证的数据，并针对这些验证提出了相关技术要求。首先应基于医疗器械的临床使用情况选择相关的污染物进行验证，验证应包括对清洗、灭菌最具挑战性的最坏污染情况，至少应用两种定量方法（例如总有机碳，蛋白质）测试临床相关污染物的残留。在验证时应选择人造污染物，其组成为实际临床使用期间该医疗器械可能接触的并将对清洗过程造成最大（最坏情况）挑战的物质，例如许多腹腔镜可能会暴露于血液和粘液，因此，为了模拟最坏情况下的清洗，人造污染物应为多组分污染物。为模拟最坏的临床使用条件，FDA建议使用人造污染物污染所有可能与患者接触的医疗器械部位，包括所有难以清洁的位置。模拟使用条件应考虑到真实的使用条件，特别是重复使用医疗器械后污染物累积风险。此时，验证应包括多个完整的、科学的使用周期，并应评估污染物随时间的累积效应。如果器械在临床使用过程中通电或变热，则应在模拟使用过程中模拟这些情况。如果在使用过程中，污染物可能会重复地污染器械难以被污染的部位，则验证应包括反复的污染，以充分重现这种“最坏”的临床使用情况。在临床使用器械后，可能不会立即进行清洗，污染物可能会干涸，因此，模拟时应使污染物干燥一段时间。清洁验证应使用每个清洁步骤的最短时间、最低温度等，如：清洁时，推荐预浸泡10至20 min，则验证方案应规定10 min；建议在45oC±5oC下手动清洁，则验证方案应在40oC下进行清洁等[3]。

德国卫生署1998就允许一次性医疗器械复用，于2002 年出台新版《医药用品修订法案》[4]，将SUD复用列入到国家法规中，明确SUD复用是很有必要的。在复用医疗器械的技术要求中强调了过程验证的重要性，包括：清洗消毒工艺的合理性；清洗有效性和工艺验证；灭菌验证及质量保障体系；定期/不定期检查。

英国在2016年发布了一次性医疗器械再加工英国指南[5]，要求复用商应通过临床和技术验证确定最大复用次数（保证安全性、性能和功能），对技术文件给出了详细的要求：如去除污染、清洗、灭菌及生物负载、标识、风险管理、市场后监测等。在一次性医疗器械再处理细则中要求复用商应验证SUD去污、清洗和灭菌工艺；安全性评价应包括：细胞毒性、致敏、内毒素、朊病毒/TSE、刺激、有毒可浸出物质的去除评价试验，试验应按照现行标准进行；复用商还应建立适当的质控体系，以确保在不同医疗机构或不同再处理生产线之间不会产生交叉污染；为了确保去除污染和灭菌的预期效果，作为生物负载验证的一部分，复用商应对其工艺进行定期检查。检查应依据国际、国内相关管理机构的标准和指南。

2 一次性医疗器械复用的风险控制技术

上述一些国家的监管文件中对SUD的复用提出了严格的风险控制要求和在技术层面的具体要求，然而并没有给出具体的风险评价和风险控制技术。生物污染物的残留和SUD自身结构的复杂给清洗工艺的开发带来巨大挑战，而有效的清洗直接影响灭菌的有效性。消毒和灭菌对于确保复用SUD不向患者传播感染性病原体至关重要。此外，由于一次性使用高值耗材医疗器械的材料大部分为高分子聚合物类材料以及合金等金属，这些材料可能无法使用常规的高压蒸汽灭菌、化学消毒剂灭菌以及干热灭菌等工艺，因此需要研究更适合的消毒、灭菌方法，这就需要开发出一套有效的清洗、灭菌工艺。

2.1 清洗

在复用SUD上可能存在的污染物主要包括来自病人来源的生物污染物、清洗消毒剂残留。病人来源的生物污染物根据使用接触的部位不同而异，大部分污染物都是由蛋白质、脂质和碳水化合物组成的。清洗是从污染的医疗器械中去除污染物（如血液、粘液、组织液等），以确保可以实现充分的消毒/灭菌，从而保证器械的安全以备随后的患者使用。已有研究证实，残留在医疗器械表面的无机、有机污染物会干扰消毒/灭菌过程的有效性。文献中有充分的证据表明，复用医疗器械不当的后处理可导致感染性疾病的传播[6-7]。因此，在消毒/灭菌之前彻底清洗是必要的。清洗通常使用含有酶清洁剂的水，并辅以超声波等方法。酶清洁剂通常用于处理难以清洁的器械，例如微型器械和具有内腔的器械（如内窥镜）。如果器械上的污染物已经干燥，必须在酶处理时浸泡。此外，根据不同的污染情况，可以选择使用含有润湿剂和乳化剂的洗涤剂清洗，或将洗涤剂与化学消毒剂相结合，再与污染了微生物的器械接触足够的时间以达到杀灭微生物的效果。经过酶洗涤剂或消毒剂处理的器械需要充分的冲洗以去除所有洗涤剂和污染物残留。开发和测试清洁程序时，还应考虑水质，因水的硬度、温度和污染物类型可影响洗涤剂的有效性，从而影响清洁过程的有效性。在冲洗时应提供全面的冲洗说明，说明冲洗水的类型和质量以及冲洗的体积和持续时间。在清洗器械后，需要目视检查清洁状况，然后干燥以去除残留液体，因为残留在器械上的液体可以为微生物生长和存活提供有利的条件，同样也会影响环氧乙烷和其他灭菌过程。

复用SUD清洗工艺的一项研究显示，单纯的机械清洗和单纯的超声清洗方法不能清除组织钳内部的污染物，在验证时依然检出碳水化合物，微生物也只降低。因而，需要结合多种清洗方式。有研究显示，超临界二氧化碳可以渗透到任何细小的腔隙、孔、洞，能够分解脂类，溶解微生物的脂质膜，清洗过程不需要高温高压，对器械材料本身的影响较小。1988年FAGE等[10]针对超临界二氧化碳对同种异体骨的脱脂和清洗进行了研究，其结果显示出超临界二氧化碳的明显优势[9]。日本学者提出了其在医疗器械清洗中应用的潜力。

清洁过程的验证涉及到两个原则，一是在已发布和经过验证的推荐方法或准则的基础上建立标准的清洁过程；二是在应用已建立的清洁过程后，测量和评估医疗器械上的残留污染物。为了证明清洁符合要求，必须验证清洁剂能提供预期的去除污染的能力并确定其与器械材料的相容性。少数已发表的研究表明，蛋白质、碳水化合物、血红蛋白（血液）、内毒素、脂质等可作为确定清洁效力的特定污染标记物，其中蛋白质最常用于评估清洁功效[11]。FDA、ASTM和AAMI的相关标准[12-14]建议模拟使用试验应包括模拟实际使用条件的代表性污染物。此外，还建议有机污染物应该是代表临床使用期间器械暴露的污染物如血清、分泌物等。应建立特定污染标记物的检测方法并进行方法学验证，确保方法有足够的灵敏性。

2.2 消毒/灭菌

假如复用SUD被微生物污染，可能会造成疾病传播，带来不必要的感染风险。特别是病人污染物残留带来的可导致感染的病原体不仅有细菌，还会有病人携带的病毒（如处于窗口期的艾滋病病毒）。因此，灭菌和病毒灭活工艺和工艺的控制是保证复用医疗器械安全的关键环节。在对一次性高值耗材类医疗器械（多为高分子类材料）进行灭菌时一般可能用环氧乙烷、过氧化氢等离子体灭菌或配以液体化学灭菌剂如过氧乙酸。在美国健康保健机构去污和灭菌指南中介绍了多种灭菌消毒方法[15]，针对腹腔镜、内窥镜、牙科仪器等医疗器械的清洗、消毒/灭菌进行了指导。

2.2.1 环氧乙烷

环氧乙烷特别在用于介入治疗医疗器械等的灭菌上具有显著优点[16]，针对环氧乙烷灭菌已出台多个标准。高分子聚合物类器械多采用环氧乙烷灭菌工艺，对于新产品而言完全能满足灭菌要求，而对曾经被人体生物污染物污染的复用医疗器械，除了复用处理工艺可能带来的细菌等微生物污染之外，来自病人的生物污染物可能含有病人携带的病毒，生物污染物的残留可能会干扰灭菌和灭活病毒的效果。因此，环氧乙烷灭菌是否能满足有效灭菌和灭活病毒的要求，需进行科学验证。在国外已经有文献评估了复用电生理导管模拟负载HIV并进行环氧乙烷灭菌，结果表明环氧乙烷灭菌可以使HIV降低至少3log10，单独的环氧乙烷处理可以部分灭活HIV[17]。将电生理导管浸入含有高滴度病毒的血液中浸泡1 h，取出干燥2 h，再在通用洗涤剂中洗涤，然后在酶清洁剂中洗涤，最后在环氧乙烷中灭菌，通过核酸检测和感染性研究评估残留病毒，该实验结果表明成功灭活了血源性病毒如乙型肝炎和丙型肝炎和B3型柯萨奇病毒[18]。而目前在我国还没有成熟的方法和规范，亟待开展相关研究工作，建立科学的消毒/灭菌有效性评价和工艺验证规范。

2.2.2 过氧化氢等离子体、钴-60

过氧化氢低温等离子灭菌主要用于不耐热的医疗器械如诊疗器械例如腹腔镜、电切镜等内镜以及超声刀头等皆适用过氧化氢等离子灭菌[16]。有研究表明5%～10%有机物存在时，会降低低温等离子体的灭菌效果，可能是由于有机物妨碍消毒因子与微生物的接触或延迟其作用；血清、蛋白和盐可使等离子体的灭菌效果减弱[19]。管腔类器械的灭菌要难于物体表面的灭菌，近期，张剑等[20]的一项研究表明氯化钠溶液和1%的羊血都影响过氧化氢等离子体对管腔类器械的灭菌效果，随着氯化钠和羊血浓度的提高对灭菌效果影响增大。过氧化氢气体灭菌可以被认为是复用心脏电生理学导管再处理的有效方法，可有效去除内毒素[21]。从这些研究中可见，过氧化氢能否达到有效的灭菌和灭活病毒效果与污染物清洗有效性有密切关系，仍需要针对每一家工艺进行科学验证。

此外，钴-60灭菌作为复用医疗器械的复用灭菌，同样需要充分评价钴-60辐照对医疗器械材质的影响以及复用灭菌、病毒灭活的有效性。

2.2.3 超临界二氧化碳

环氧乙烷、钴-60等技术都具有某些缺陷，如环氧乙烷残留、器械材料降解[22]。因此，开发具有适宜温度和压力的灭菌方法对医疗行业来说是非常重要的。超临界二氧化碳能更好地渗透并进入各种微生物膜，使用超临界二氧化碳灭菌与传统方法相比具有显著的优点。有文献研究表明虽然二氧化碳是非极性分子，但可以通过加入少量改性剂提高其溶剂强度和化学作用，使其在更温和的条件下、更短的时间内达到灭菌效果，文献中已经筛选了各种改性剂用于超临界二氧化碳，其中最有效的是过氧化氢、叔丁基过氧化氢和过乙酸[23-25]。超临界二氧化碳灭菌适用于广泛的生物医学产品，如来源于动物的医疗产品以及需要温和终端灭菌的其他敏感医疗产品[26]。FAGES等[27]已经对使用超临界二氧化碳流体萃取的新骨组织工艺进行了灭活或消除病毒的能力的评估，结果表明灭活人类股骨头上的病毒方面是有效的。QIU等[28]研究了超临界二氧化碳作为生物材料特别是脱细胞真皮基质的终端灭菌方法的有效性。超临界二氧化碳作为一种温和方法，现已应用于各种清洗，但是作为复用SUD的处理，其有效性还有待进一步的研究与验证。

3 结语

保证复用SUD安全的关键在于进行适当的清洗、消毒/灭菌，避免病原体传播的风险。结合高值耗材医疗器械的材料特性，研究开发适合的清洗、消毒/灭菌方法，可以为复用SUD提供保障，有效的风险评估和风险控制技术可以降低复用的风险。本文综述了一系列的复用SUD可能应用的清洗和消毒/灭菌技术，以此为基础进一步研究开发适合于高值耗材的一套清洗及灭菌、病毒灭活方法，并进行其有效性验证，为一次性高值耗材类医疗器械复用制定监管决策和科学监管提供技术支持。