宫颈癌的图像引导放疗研究综述

马广栋，洪莉

武汉大学人民医院 a.放疗科；b.妇二科，湖北 武汉 430060

引言

肿瘤精确放疗的基本原则是应用各种方法或设备使肿瘤保持相对较高的物理性、精确性和较好的重复性，确保治疗射线能够最大限度地把剂量集中在肿瘤区域,而周围的正常组织能够得到很好的保护。这就要求在放疗前的精确性诊断，精确的定位，精确的放射治疗计划和精确的治疗。提高靶区的适形度和靶区区域剂量处处相等。在肿瘤的放射治疗过程中有许多的不确定性因素影响着放射治疗的精度，主要包括：肿瘤和正常组织的位移，治疗中的摆位误差和治疗设备的可靠性和稳定性等因素。而如何解决这些不确定因素，提高靶区照射的精度是放疗界一直在研究的课题，图像引导放射治疗的出现在提高靶区照射精度方面得到很好的应用。

1 图像引导放疗的研究进展

1.1 图像引导放射治疗保证了放疗的精度

图像引导放射治疗（Image Guide Radiation Therapy，IGRT）技术是继三维适形放疗和调强放射治疗之后形成的新放疗技术。它考虑到了组织内部器官的运动、放疗分次间的摆位误差和靶区放疗一定剂量后病灶消退等因素的影响；实际上图像引导放疗是一种四维放射治疗技术，也要考虑时间因素造成的影响。IGRT获取的图像可以是二维的图像也可以是三维的图像，IGRT技术可以在患者放疗前、中、后利用先进的探测成像技术获取图像，然后利用获取的图像和定位CT图像或数字重建图像（Digital Reconstruction Radiography，DRR）进行图像配准和融合，获取两者的差别。通过放射治疗床的移动、旋转，呼吸门控等方法得到与定位图像一致的位置,进而提高放射治疗的精度。

在图像引导放疗的实际应用中，分析患者体位误差的配准方法有许多，包括骨性标记配准,软组织配准，解剖区域配准等方法。在实际应用中应根据患者实际情况选择合适的配准方式，既能提高分析的精度，又能减少患者在配准过程中等候时间。Ryckman等[1]经过骨性配准来分析患者摆位误差，在配准过程中简单的使用骨性标记配准并不能提高配准精度，需要参考患者靶区周围解剖结构及其它软组织位置来提高配准精确度。而有的学者利用形变配准算法对盆腔肿瘤放疗配准，结果显示该算法对骨骼和前列腺具有积极的刚性约束，对膀胱也有一定的刚性约束，配准耗时短，不仅提高了配准的精确度，也可以分析各器官的变形规律性[2]。各配准方式的实际使用应根据本科室实际情况选择应用。

在宫颈癌放射治疗中，图像引导放疗中可以分析分次治疗期间肿瘤的位置，靶区的大小，危及器官的变化和膀胱的变化等。肿瘤的位移还受到其它因素的影响如身体的移动、体位固定方法、仰卧位还是俯卧位等。肿瘤区域在放疗进行中会引起退缩，这种变化不只是简单的体积大小变化，还有外形边界的形变和位置的变化。Chen等[3]运用锥形束CT（Cone Beam CT，CBCT）来观察靶区体积随放疗的变化情况，靶区体积会显著退缩，靶区和周围组织的相对空间位置也会产生变化。图像引导技术的应用不仅可以观察分次放疗靶区退缩情况，还可以指导物理师修改调整放射治疗计划。正因如此，图像引导放疗技术在宫颈癌放射治疗中得到了广泛的应用。

1.2 图像引导内照射

近年来宫颈癌图像引导后装治疗有了长足的发展，基于TRUS/CT、CT、MRI、PET等三维后装治疗逐渐取代了常规的二维后装治疗。不同影像获取的靶区剂量是不同的。Nesvacil等[4]利用超声（Ultrasound，TRUS）和CT图像融合来在CT图像上勾画靶区，并制作梳理出一个完整的工作流程，并计算评价出不同TRUS和CT或TRUS/CT上CTV的D90和OARs D2cm3。在TRUS/CT上结果显示CTV为92 Gy，膀胱为85 Gy，直肠为64 Gy，乙状结肠为66 Gy。而单独用CT，TRUS/CT和MRI上CTVHRD90分别为69，92和89 Gy。对于危机器官D2cm3直肠和膀胱控制在3%，乙状结肠控制在5%，完全满足临床要求。Duane等[5]认为D2cm3的剂量偏差稍大，膀胱达到13.2%，直肠9%，乙状结肠达到19.9%。膀胱和直肠的勾画产生的误差可能与器官壁每一层面位置和解剖上差异有关。不同影像方式勾画出来的器官体积也会有所不同，有研究发现应用CT和MRI影像勾画的HR-CTV的平均体积分别为36 cm3和30.35 cm3[6]。MRI对病灶边界的显示要优于CT。基于MRI的可变形图像配准和单独的CT影像配准在GTV和高剂量CTV区域有着显著区别MRI影像配准获得的治疗靶区体积更小[7-8]。在提高靶区精度方面也有所研究，Karlsson等[9]研究在CT引导和内照射过程中使用的不使用内置插入标记针分析各方向的移动误差，发现使用和不使用插入针在头侧最大有2.5 mm的误差，在足侧最大有3.6 mm的误差，未使用固定针最大误差达到0.7 mm，而D90 HR-CTV相对剂量增加了1.6%。使用固定针没有显著改变。Swanick等[10]使用浸有5种不同性质物质的纱布条填塞阴道，来比对宫颈在磁共振引导下施源器位置，以改善定位和固定方式。增加宫颈癌内照射图像引导放疗的精度。经过随访调查图像引导放疗的内照射可以提高患者治疗的耐受性[11]，定位精确，靶区剂量充足，有效减少了周围危及器官的照射剂量，大大提高了患者治疗后的生活质量。

2 图像引导放疗在宫颈癌治疗中的应用

2.1 图像引导放疗在分析宫颈癌分次摆位误差中的应用

图像引导放疗技术主要按照影像维数分类主要分为二维的KV影像，MV影像和三维的KV-CBCT影像或MV-CBCT影像。三维的CBCT影像可以分析6个维度方向的摆位误差，减少了二维影像的影像重叠产生的分析盲区影响，使图像引导放疗更加准确[12]。在临床工作中摆位误差分为系统误差和随机误差，系统误差的影响因素主要是机器的精密程度；而随机误差的影响因素较多主要包括组织器官的运动，摆位技术和放疗医生的经验等。随机误差是我们在临床工作中主要考虑的问题，也是影响患者治疗效果的主要原因。

患者体型会对摆位误差产生影响。蔡栩如等[13]根据体质指数（Body Mass Index，BMI）将宫颈癌患者分为正常体型和肥胖型，分析结果为两者在头脚方向和前后方向摆位误差分别为（2.73±0.81）、（2.23±0.85）、（3.14±0.98）、（2.65±0.74）mm，P＜0.05。肥胖型患者在这两个方向的摆位误差较大；刘云等[14]观察体质质量指数，以BMI=24 kg/m2为界分为仰卧位和俯卧位两组患者，分别分析患者的摆位误差；BMI＜24 kg/m2组，仰卧位和俯卧位各轴位摆位误差无明显差异，BMI≥24 kg/m2组，仰卧位和俯卧位在z轴方向有明显差异，俯卧位误差大于仰卧位。因此靶区外扩时应考虑体型影响。由于患者放射过程一般持续5周左右，但是随着放疗的进行患者会出现消瘦、皮肤松弛，靶区缩小等因素的影响，分别统计了第一周至第五周的3个轴向方向的摆位误差发现在头脚方向和腹背方向随放疗的周次变化而变大[15]。以上两个方向的摆位误差有可能引起靶区剂量的欠量和周围正常组织的过量照射，进而提高并发症的发生率。

宫颈癌图像引导放疗定位中不同的放疗体位也会影响摆位误差和各组织器官的体积变化。Ahmad等[16]研究发现仰卧位和俯卧位在左右方向、腹背方向，头脚方向的摆位误差分别为（1.4±4.4）、（-0.6±6.8）、（1.8±6.3）、（0.4±3.1）、（2.1±4.9）、（0.1±5.4）mm。经过 DVH 分析发现，俯卧位小肠体积较仰卧位有50%左右的增加（P＜0.001），膀胱体积减少约4.5%，直肠体积增加约13.5%；与仰卧位比较，在俯卧位小肠剂量有着明显的减少，在高剂量区域30～50 Gy，小肠剂量明显减少（P＜0.05），在低剂量区域0～20 Gy，小肠剂量变化不明显，无统计学意义，而对于膀胱和直肠的体积和剂量无统计学意义。Michael等[17]和Lai等[18]研究也表现出相似的结果。旋转方向的误差范围都在1°以内，而对患者的剂量的改变很小，可以忽略。如果旋转误差超过了3°，我们就要考虑产生的原因是不是摆位不正确，是否患者按照要求脱掉衣物或者患者有一侧疼痛引起身体扭曲等因素的影响；重新摆位后再次行CBCT扫描，减少摆位引起的旋转误差。采用合适的体位固定既能保证患者放疗过程中的舒适性又可以保证放疗危及器官少受多余剂量的照射，进而减少放疗并发症的发生率。

图像引导放疗提高了宫颈癌放疗的精确度，为了在放疗过程中尽量减少摆位误差的发生，除了进一步加强放疗的技术水平外，责任心问题也是不可以忽视的，明确责任制度，病人专人负责制。另外我们也需要对图像引导设备进行定期的保养和维护，放疗辅助设备如三维激光灯和治疗床的等中心，发现问题及时解决，确保放疗设备能够健康稳定的运行，减少机器故障对患者放疗带来的影响。

2.2 图像引导放疗在分析宫颈癌膀胱充盈状态和靶区移动变化中的应用

膀胱位于盆腔的中央，是一种多变的囊性器官，具有很大的伸缩性，其体积、大小和形状受膀胱的充盈程度决定。一般成人的膀胱的容量约300～500 mL，最大容量可达800 mL。随着膀胱体积的增加，小肠区域可以被充盈的膀胱向上推挤，进而移除治疗照射区域；膀胱体积变小时，空缺的部分就容易被移动的小肠来充满。在行模拟定位CT和CBCT时应尽量保证膀胱的充盈。膀胱的充盈方式主要有自主充盈和人工干预充盈，自主充盈是患者在行定位CT前或CBCT前一定时间内排空膀胱后饮入一定量的水，直到患者充满憋尿感为止；人工干预充盈是排空膀胱后人工插入导尿管，然后向导管内注入一定量的0.9% NaCl溶液。后者对于患者来说增加了尿道感染的可能性，每次的置管有可能造成患者受伤，有的患者不可能接受，在执行过程中造成患者不配合，而且增加了患者准备的时间。因此膀胱的自主充盈更受临床的青睐，而如何保证分次间膀胱充盈体积的一致性值得临床去研究。

临床在勾画组织器官和治疗靶区的参考图像有多种，患者的增强CT、磁共振影像和PET-CT影像等。对于盆腔肿瘤放疗，医生喜欢运用对软组织成像较好的磁共振影像或PET-CT影像。Varian在线影像设备（On-Board Imaging，OBI）设备可以在患者放疗前后实行锥形束CT扫描，获取患者的盆腔影像；CBCT可以在线或离线的分析患者影像，可以将CBCT图像与模拟定位CT影像融合和配准，而尤其对充盈膀胱的显示很清楚，完全可以满足临床需求。在膀胱边界的勾画方面，建议模拟定位CT和CBCT图像采用同一个医生并采用相同的软组织窗宽窗位进行勾画，尽量减少勾画膀胱边界时产生的误差。姚春梅等[19]利用模拟定位CT扫描排空和充盈的膀胱，充盈的膀胱体积较排空时膀胱体积增加了569.31%，膀胱受照剂量减少了24.8%，小肠剂量下降了46.61%。而对于不同充盈程度的膀胱来分析发现不同的充盈程度对宫颈区域的位移也会产生不同的影响。而无论是宫颈还是宫底都会随憋尿程度的不同而产生位移，而膀胱体积的变化也会引起骨性标记的影响，最大达到了5 mm[20]。邢建红等[21]研究在头脚方向的变化与膀胱体积增大成正相关，而膀胱充盈度对体表的参考点也会产生影响，主要表现在前后方向。可见不同的膀胱充盈程度对宫颈靶区区域的移动度是不同的，各个方向产生的误差也不同。

膀胱不同的充盈状态也会对靶区的剂量学参数产生影响[22]，膀胱充盈和排空时靶区均匀指数分别为1.04±0.01和 1.05±0.01。适形指数为 0.84±0.01和 0.86±0.01。表明两个指数不受膀胱充盈程度影响。而膀胱充盈程度对其本身剂量相差可达72%，V30和V40相差可达41.8%和31.6%。因此对于盆腔肿瘤患者保证膀胱充盈的一致性是提高放疗质量和减少放疗并发症的重要一环。

膀胱的充盈程度决定了膀胱的体积和位置结构的变化，对其吸收剂量可能会造成一定的影响；不同医生在膀胱边界的勾画方面也会有所不同，这就会造成了膀胱体积的误差，这也是不能避免的。将同一医生在CBCT图像上勾画的膀胱轮廓映射到计划CT上面后分析膀胱体积及位置变化对吸收剂量的改变，庞皓文等[23]研究发现膀胱体积与膀胱的并无直接的相关性，个别患者成正相关性，膀胱的充盈程度对吸收剂量的影响在可以接受的临床范围内。此项研究膀胱充盈的准备方法和患者膀胱准备的配合对研究相当重要。CTV在放疗过程中的退缩对膀胱的吸收剂量也会产生影响，而较大的CTV体积会明显的挤压膀胱，造成膀胱体积的形变和几何中心的位移，而大CTV靶区对膀胱的吸收剂量会超出50%的V45。因此对于较大CTV患者在放疗中要密切监视，适时的修改患者的计划和重新的剂量计算评价。膀胱不同的充盈状态可以对靶区产生明显位移，宫底部在头脚，前后和左右方向上的位移分别为1.33、0.67和0.6 cm.在宫颈部为1.18、0.63和0.49 cm。靶区质心为0.61、0.46和0.28 cm，膀胱体积变化和靶区质心前后位移有强相关性R为0.843，对于直肠和股骨头有很好地保护作用[24]。膀胱的充盈不仅可以降低本身的受照剂量，同时也可以降低对小肠的受照剂量。

2.3 图像引导放疗在分析宫颈癌靶区外扩方面的应用

在制定宫颈癌放射治疗计划前首先应对肿瘤区域和正常组织进行勾画，肿瘤区（Gross Tumor Volume，GTV）包括肿瘤病灶和转移的淋巴结，而临床靶区（Clinical Target Volume，CTV）包括肿瘤区和亚临床灶及有可能要侵犯的区域；但是对于手术后的患者，只需要勾画CTV即可。但是目前CTV的勾画并没有统一的标准要求，不同单位对靶区和危及器官的勾画是不同的。Khan等[25]勾画CTV包括宫颈，子宫旁组织，阴道上半和盆腔淋巴结（髂总淋巴结，髂内淋巴结和髂外淋巴结）。Dutta等[26]勾画的CTV包括阴道上半，宫颈区域，子宫旁组织耻骨旁区域和盆腔淋巴结。对于勾画的正常组织主要包括直肠、膀胱、小肠和股骨头，有的单位把骨髓也包括进去以减少血液的毒性。由于盆腔组织内器官的运动，形变或肿块的衰退缩小等因素，可能造成靶区的移动。如何考虑这方面因素带来的影响，我们引进了计划靶区（Planning Target Volume，PTV）的概念。所谓PTV就是指在患者治疗的坐标系内包括CTV本身，由于摆位误差和治疗中靶位置和体积变化和组织器官的移动等因素引起的外扩范围，以确保CTV得到足够的治疗剂量。

靶区外扩的公式主要有两种Stroom公式PTV=2.0∑总+0.7σ总[27]和 Van Herk公式 PTV=2.5∑总 +0.7σ总[28]。两种公式的评价方法有着本质的区别，Stroom公式的基本原则是保证99%的CTV体积至少受到95%的处方剂量照射。而Van Herk公式的基本原则是保证90%靶区体积的最小累积剂量至少给予95%的处方剂量。Van Herk公式同时考虑了系统误差和随机误差对剂量的影响，应用较多。不同配准方式获取外扩距离不同。有研究[25,29]通过获取的电子射野影像装置（Electronics Portal Image Device，EPID）图像经过骨性配准方式获得CTV-PTV的外扩边界分别为左右方向8.9 mm，头脚方向为10.8 mm，腹背方向为9.7 mm。经过植入的标记物配准获得CTV-PTV的外扩边界分别为左右方向9. 2 mm，头脚方向为12.2 mm，腹背方向为10.5 mm。合适的CTV-PTV外扩距离[25]左右方向为10.2 mm，头脚方向为12.7 mm，腹背方向为12.9 mm。不同的研究机构对于外扩的距离也是不一样的，外扩距离一般为0.5～1.5 cm。

3 总结和展望

放射治疗是宫颈癌治疗的主要手段之一，宫颈癌的调强放射治疗可以通过计算机调整射野的强度分布，提高射野的剂量和形状的适形，增加了靶区的剂量，减少了靶区周围正常组织的受量，因此得到了广泛的应用。宫颈癌的图像引导放疗提高了宫颈癌患者放疗的精确度。图像的配准和融合技术的发展对肿瘤的图像引导放疗的作用越来越重要，这对于靶区和危机器官的勾画准确性至关重要。图像引导放疗的应用需要影像设备和技术的发展，未来磁共振引导的放射治疗是放射治疗的发展方向，MRI不仅可以得到准确清晰的影像，实时的得到肿瘤变化及随呼吸运动而产生的移动，也可以实时跟踪肿瘤，当肿瘤靶区移动到放疗射野内时再出射线，这样肿瘤就得到高的剂量照射，进而减少周围正常组织的受量，减少患者并发症的发生。剂量引导放射治疗既可以提高软组织显像的清晰度又可以精确的实施剂量照射，在射野治疗时可以对照射野与计划射野的形态和剂量的进行校正来保证放射治疗的精度。放疗设备的发展必然会促进放疗技术的发展进一步提高宫颈癌放疗的疗效。

[参考文献]

[1] Ryckman JM,Shelton JW,Waller AF,et al.Anatomic structurebased deformable image registration of brachytherapy implants in the treatment of locally advanced cervix cancer[J].Brachytherapy,2016,15(5):584-592.

[2] König L,Derksen A,Papenberg N,et al.Deformable image registration for adaptive radiotherapy with guaranteed local rigidity constraints[J].Radiat Oncol,2016,11(1):122.

[3] Chen W,Bai P,Pan J,et al.Changes in tumor volumes and spatial locations relative to normal tissues during cervical cancer radiotherapy assessed by cone beam computed tomography[J].Technol Cancer Res Treat,2017,16(2):246-252.

[4] Nesvacil N,Schmid MP,Pötter R,et al.Combining transrectal ultrasound and CT for image-guided adaptive brachytherapy of cervical cancer: Proof of concept[J].Brachytherapy,2016,8:9.

[5] Duane FK,Langan B,Gillham C,et al.Impact of delineation un certain ties on dose to organ s at risk in CT -guided intracavitary brachytherapy[J].Brachytherapy,2014,13(2):210-218.

[6] Tait LM,Hoffman D,Benedict S,et al.The use of MRI deformable image registration for CT-based brachytherapy in locally advanced cervical cancer[J].Brachytherapy,2016,15(3):333-340.

[7] 杜霄勐,安菊生,吴菊生,等.宫颈癌近距离放射治疗新进展[J].癌症进展,2015,13(2):152-158.

[8] Viswanathan AN,Erickson B,Gaffney DK,et al.Comparison and consensus guidelines for delineation of clinical target volume for CT- and MR-based brachytherapy in locally advanced cervical cancer[J].Int J Radiat Oncol Biol Phy,2014,90:320-328.[9] Karlsson L,Thunberg P,With A,et al.3D image-based adapted high-dose-rate brachytherapy in cervical cancer with and without interstitial needles:measurement of applicator shift between imaging and dose delivery[J].J Contemp Brachytherapy,2017,9(1):52-58.

[10] Swanick CW,Castle KO,Rechner LA,et al.Optimizing packing contrast for MRI-based intracavitary brachytherapy planning for cervical cancer[J].Brachytherapy,2015,14(3):385-389.

[11] Kirchheiner K,Pötter R,Tanderup K,et al.Health-related quality of life in locally advanced cervical cancer patients after definitive chemoradiation therapy including image guided adaptive brachytherapy: an analysis from the embrace study[J].Int J Radiat Oncol Bio phys,2016,94(5):1088-1098.

[12] 马广栋,洪莉,王亮和.2D/3D影像配准在鼻咽癌放疗中的应用[J].中国医疗设备,2013,28(10):115-123.

[13] 蔡栩如,方临明,金诚,等.图像引导技术对不同体型宫颈癌摆位误差的研究[J].中国现代医生,2014,52(33):35-38.

[14] 刘云,余娴,肖何,等.体质量指数对图像引导宫颈癌放射治疗摆位误差的影响[J].第三军医大学学报,2016,38(4):419-421.

[15] 宋伟,徐文涛,周菊英,等.应用千伏级锥形束CT对宫颈癌调强放疗过程中位移误差分析[J].中国血液流变学杂志,2014,24(2):342-346.

[16] Ahmad R,Hoogeman MS,Quint S,et al.Residual setup errors caused by rotation and non-rigid motion in prone-treated cervical cancer patients after online CBCT image-guidance[J].Radiother Oncol,2012,103:322-326.

[17] Mehmood Q,Beardwood M,Swindell R,et al.Insufficiency fractures in patients treated with pelvic radiotherapy and chemotherapy for uterine and cervical cancer[J].Eur J Cancer Care,2014,23(1):43-50.

[18] Lai YL,Yang SN,Liang JA,et al.Impact of body-mass factors on setup displacement in patients with head and cancer treated with radiotherapy using daily on-line image guidance[J].Radiat Oncol,2014,9:19.

[19] 姚春梅,赵军,刘玉荣,等.膀胱自主充盈状态对直肠癌术后三维适形放疗靶区和器官的影响[J].山西医药杂志,2014,43(4):366-368.

[20] 乌晓礼,王利华,阿如汉,等.宫颈癌调强放疗中膀胱的充盈状态对靶区位置的影响[J].内蒙古医科大学报,2016,38(5):389-392.

[21] 邢建红,尚东平.膀胱容量变化对宫颈癌放疗中肿瘤体积及参考点位置的影响[J].现代妇产科进展,2015,24(6):459-461.

[22] 张亮,鞠永健,王高仁,等.前列腺癌IMRT中膀胱充盈状态对靶区及OAR影响[J].中华放射肿瘤学杂志,2014,23(5):382-385.

[23] 庞皓文,邱杰,全红,等.宫颈癌调强放疗中膀胱解剖结构变化及对其吸收剂量影响研究[J].中华放射肿瘤学杂志,2011,20(3):218-221.

[24] Jain S,Loblaw DA,Morton GC,et al.The effect of radiation technique and bladder filling on the acute toxicity of pelvic radiotherapy for localized high risk prostate cancer[J].Radiother Oncol,2012,105(2):193-197.

[25] Khan A,Jensen LG,SunS,et al.Optimized planning target volume for intact cervical cancer[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2012,83(5):1500-1505.

[26] Dutta S,Nguyen NP,Vock J,et al.Image-guided radiotherapy and brachytherapy for cervical cancer[J].Front Oncol,2015,5(4):64.

[27] van Beek S,van Kranen S,Mencarelli A,et al.First clinical experience with a multiple region of interest registration and correction method in radiotherapy of head and neck cancer patients[J].Radiother Oncol,2010,94(2):213-217.

[28] Fuangrod T,Woodruff HC,Rowshanfarzad P,et al.An independent system for real-time dynamic multileaf collimation trajectory verification using EPID[J].Phys Med Biol,2014,56(1):755-766.

[29] Herwiningsih S,Hanlon P,Fielding A.Sensitivity of an Elekta iView GT a-Si EPID model to delivery errors for pre-treatment verification of IMRT fields[J].Australas Phys Eng Sci Med,2014,37(4):763-770.