体重指数在多囊卵巢综合症中的研究进展

喻员员，徐 键

（浙江大学医学院附属妇产科医院生殖科，浙江 杭州 310000）

正常卵泡发育具有周期性，当卵泡不能正常发育至成熟或者排卵障碍时，引起育龄期女性月经不规律和无排卵性不孕，其中最常见的为多囊卵巢综合征（PCOS），60%左右合并肥胖[1]。约有5%-10%的育龄女性患有此病[2]，在无排卵性不孕患者中占70%-80%，其发病率仅次于输卵管性不孕。据统计，PCOS在我国19岁-45岁女性发病率高达5.6%[3]。PCOS患者以排卵障碍、高雄激素血症、卵巢多囊样改变为基本特征，常合并胰岛素抵抗、代谢综合征、肥胖等。越来越多研究发现PCOS肥胖者促排卵自然受孕成功率低，需要体外受精-胚胎移植（IVF-ET），卵巢反应性下降，获得的卵泡质量低，临床妊娠率低，增加胎儿畸形、孕母糖尿病、高血压、剖宫产风险，提示体重指数（BMI）在一定程度上可能影响PCOS患者的生殖结局[4]。因此，本文就BMI与PCOS的关系及其可能发病机制进行综述。

1 BMI与青春期PCOS

目前青春期PCOS诊断较为困难，卵巢多囊样改变为青春期女性的正常特征，且腹部超声评估卵巢效用较低，青春期肥胖者则更加困难。青春期PCOS的诊断无明确标准，Marina Ybarra等[5]研究发现按照不同的诊断标准得出PCOS诊断率不同。Thomas Reinehr等[6]针对于青春期PCOS患者研究发现，AMH≥6ng/ml者均为PCOS肥胖患者。近来越来越多研究[7-8]关注青春期PCOS，认为肥胖作为青春期PCOS诊断的高危因素，体重增加可提高PCOS的诊断率。Li L等[9]一项meta分析显示青春期肥胖者PCOS相比于BMI正常的PCOS今后代谢障碍更严重，对超重和肥胖的青少年进行早期的检查和体重管理可能在一定程度上减少PCOS的发生。

2 BMI与PCOS发生机制

目前多数研究认为PCOS发病的主要机制与脂肪细胞肥大和慢性炎症有关[10-11]。脂肪组织具有内分泌功能，分泌激素、脂肪因子以及细胞因子等，PCOS相关的脂肪细胞肥大，导致血管受压、缺氧和炎症标志物（TNF、IL、CRP等）升高[11]。Morreale 等[12]研究发现PCOS患者较非PCOS对照组CRP明显升高，但随后多数研究[13-14]显示CRP在PCOS正常体重患者、非PCOS正常体重中同样升高。Barber TM等[15]研究证实PCOS患者卵泡液中的TNF、IL-6指标升高，TNF可能是引起PCOS的潜在因素，TNF能刺激细胞增殖，激活受体磷酸化，参与胰岛素抵抗过程。然而，Küçük M研究表明IL-6与PCOS无关，在年龄和BMI匹配的PCOS和非PCOS中IL-6水平相当；少部分[16-17]研究得出IL-6与PCOS疾病本身有关，与BMI无关。针对慢性炎症是否继发于肥胖为目前研究的热点，现阶段正在不断探索与PCOS有关的新炎症标志物。Y.Çakırog˘lu等[18]研究发现PCOS患者NLR (neutrophil/lymphocyte ratio)、PLR（platelet/lymphocyte ratio ）炎症指标高于非PCOS对照组，但PCOS正常体重组高于肥胖组PCOS，认为PCOS炎症机理与肥胖无关。研究[19]发现PCOS发生机制与程序性细胞死亡4（PDCD4）表达有关，PCOS患者中PDCD4高表达，同样在肥胖对照组高表达，且BMI越高，PDCD4表达越多，但具体机制需进一步研究。也有研究发现肥胖引起的Th1/Th比值上升可能是PCOS潜在的发病机制。Ai ling liu等[20]一项meta分析研究得出脂肪量和肥胖相关（fat mass and obesity associated,FTO）基因rs9939609A/T多态性是PCOS易感性的一个危险因素。

3 BMI与AMH的关系

肥胖与卵巢功能储备功能关系至今不清楚，存在争议，大多数研究认为BMI与AMH呈负性相关，与AFC无关[21]。一些研究发现肥胖患者较正常体重患者卵巢储备功能下降，导致IVF-ET结局较差，提示肥胖可能引起颗粒细胞分泌激素水平下降[22]。目前关于肥胖影响卵巢功能的机制尚不清楚，可能通过引起AMH下降有关。来源于脂肪组织的瘦素，能抑制AMH RNA的表达，通过减肥可降低瘦素水平，提高AMH水平，改善辅助辅助生殖不良妊娠结局[23]。但是，一项研究[24]表明,通过克罗米芬诱导排卵,在低AMH水平 (＜3.4 ng/ml) 情况下, 排卵率及妊娠率明显升高。AMH升高与PCOS患者不孕有相关性, 且卵泡液中AMH浓度更低的患者将获得更高的临床妊娠率[25]。目前AMH与PCOS患者妊娠结局的关系仍不明确，BMI是否通过引起AMH变化影响IVF妊娠结局无明确结论。Nouri M等一项横断面研究表明，BMI与AMH、AMH受体-III呈负相关，与雄激素受体正相关，BMI越高，AMH越低，雄激素受体表达越多。这与Olszanecka研究[26]一致，但TiphaineLefebvre等[27]研究指出，虽然在PCOS患者中AMH与BMI呈负相关，但关系脆弱，因而没有必要对PCOS肥胖与否患者建立血清AMH值标准来指导临床实践。Fleming R等[28]研究认为AMH和BMI两者并不相关，Vosnakis C等[29]则认为运动、节食反而提高PCOS的AMH水平。

4 BMI在PCOS患者IVF-ET的临床应用

多数研究表明，胰岛素参与调控子宫内膜的发育、代谢和容受性[29-31]。子宫内膜上存在胰岛素受体，受相关因子的调节。PCOS肥胖者普遍存在胰岛素抵抗，表示BMI升高可能是胰岛素抵抗的高危因素。Jose B等[32]进行一项12年的回顾性队列研究发现，随着受卵者体重的递增，子宫内膜容受性逐渐下降，这与张小魏等[33]研究一致。进行体外受精-胚胎移植（IVF-ET）时,PCOS患者BMI的升高，子宫内膜容受性可能下降，导致PCOS患者移植成功率低、流产高的现象。Tannus S等[34]研究表明使用胰岛素增敏剂(二甲双胍)可提高PCOS患者促排卵临床妊娠率，但近来一项随机对照双盲试验研究[35]得出PCOS超重/肥胖患者IVF前使用二甲双胍未能改善临床妊娠率、活产率及流产率。最新一项回顾性研究结果显示PCOS超重或肥胖患者FET后妊娠结局（胚胎移植率、活产率）显著性低于PCOS正常体重患者,但亚组分析当子宫内膜厚度达到8.4 mm时，妊娠结局相似。Bailey AP等[36]研究同样表示PCOS肥胖患者IVF-ET临床结局较差，而BMI越高，OHSS发生率越低。马雪美等[37]研究超重或肥胖者临床妊娠率较BMI正常者低，生化妊娠率、自然流产率较高。目前关于PCOS肥胖患者辅助生殖临床结局大样本RCT研究较少，不同促排卵方案对临床结局也有影响[38]。瘦素主要来源于脂肪组织，肥胖患者卵巢内浓度升高，能明显抑制FSH对颗粒细胞类固醇激素的合成刺激作用，卵巢反应性下降，从而致使Gn用量增多。目前普遍研究认为超重或肥胖促排卵过程中Gn用量增加，但对卵巢促排卵结局仍未有明显定论，Insogna IG[39]等研究显示BMI对妊娠结局无影响。目前关于肥胖PCOS患者减重能否改善IVF临床结局的研究越来越受关注。Snorri Einarsson等[40]一项较大样本RCT研究显示PCOS肥胖患者进行IVF前减轻体重提高活产率，但无统计学意义，累积移植周期上活产率显著提高，流产率和Gn量无明显差异；这与Mutsaerts MA等[41]研究一致。Legros等[42]研究认为减重对PCOS患者克罗米芬促排卵后可显著提高活产率。

综上所述，目前越来越多研究发现超重或肥胖可增加PCOS患者不孕率，对超重和肥胖的青少年早期关注可在一定程度上减少PCOS的发生。超重或肥胖一定程度影响PCOS患者IVF临床结局，但仍需更多的大样本随机对照试验来证实。