医疗器械临床评价实践

【作 者】吕宏光

1 上海恩可埃认证有限公司，上海市， 200122

2 艾森生物（杭州）有限公司，杭州市，310030

0 引言

在我国，医疗器械临床评价是2014年修订的《医疗器械监督管理条例》[1]引入的新理念，体现了人性化的医疗器械监管；为配合《医疗器械监督管理条例》 实施医疗器械的临床评价，国家食品药品监督管理总局2015年5月19日颁布实施了《医疗器械临床评价技术指导原则》（通告(2015年14号)）。

在国际上，欧盟医疗器械MDD93/42/EC 指令和全球医疗器械协调工作组GHTF（Global Harmonization Task Force，GHTF）指南文件中，也对医疗器械临床评价的定义、过程、评价等提出要求，并给出具体实施指南。

本文基于国内、国际对于医疗器械临床评价的法规、指南，结合自身实践，就医疗器械临床评价实践，探讨更加优化的评价过程以及评价报告输出。

1 医疗器械临床评价的定义

正如各个国家和地区对医疗器械的定义、管理范围的不同，对医疗器械临床评价的定义，同样存在差异。GHTF 指南文件《临床评价》 （Clinical Evaluation）SG5/N2R8：2007）[2]的定义是“评估和分析有关医疗器械的临床数据，以验证该器械的临床安全及其性能”，在2009年12月份发布的欧盟临床评价指南文件《临床评价：对制造商和公告机构的指南》 第三版（MEDDEV. 2.7.1 Rev.3）[3]基本采用了GHTF 对“临床评价”的定义。然而，在该文件的修订版，也就是第四版（MEDDEV. 2.7.1 Rev.4）中，对临床评价的定义进行了优化，即“临床评价：持续地收集、评价和分析医疗器械的临床数据，评价是否有足够充分的临床证据来确认在根据制造商的使用说明书使用器械时，符合安全和性能相关的基本要求”。虽然，该定义并没有包含“全生命周期”的概念，但是“持续地”已经隐含这个要求。同时，欧盟医疗器械指令中包含了“上市后监督”（Post-Market Surveillance, PMS）和“上市后临床跟踪”（Post-Market Clinical Follow-up, PMCF）的要求，也是对完整的“临床评价”过程的补充。随着欧盟新的医疗器械法规（Medical Device Regulation MDR 2017/745）[4]颁布，欧盟对于医疗器械的临床评价要求更加严格。

我国的《医疗器械临床评价技术指导原则》[5]的定义为：“医疗器械临床评价”是指注册申请人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者适用范围进行确认的过程。并且按照所评价的医疗器械是否列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》，分别提出不同的临床评价要求。

2 医疗器械临床评价过程

2.1 临床评价过程

虽然临床评价的定义不同、具体规定和要求也不尽相同，但是临床评价的具体实施基本都包括了以下过程：确定临床评价范围、临床评价计划；识别评价所需的临床资料/信息；根据科学性、相关性和权重评价收集的临床资料；临床资料分析和结论；编制和批准临床评价报告。

2.2 各阶段需要重点关注的问题

2.2.1 确定临床评价范围、临床评价计划

医疗器械制造商应从临床的角度，结合器械的风险类别、器械的历史以及医疗器械的生命周期，在临床评价前定义评价的范围。对医疗器械进行详细的描述（使用目的、适应症、使用方法、技术特征、临床和生物学特征等），结合评价范围提出评价计划，为后续的临床资料识别和收集提供基础。

2.2.2 识别评价所需的临床资料/信息

识别所需的临床资料/信息，主要来自两个方面，一是器械制造商自身持有的资料，如在器械的设计开发过程中产生的数据、临床前调查数据、同系列产品上市后的临床跟踪过程中获得的资料等。

另一个是文献数据，检索文献数据时，应建立文献检索方案，运用多个不同搜索条件或关键词进行检索，检索方法要全面、客观，识别与评价器械有利的和不利的数据，避免仅仅检索和保留有利资料的做法。对于某些器械，通过文献搜索获得的临床数据将作为主要的临床证据。检索结果应是可验证的，必要时搜索过程可以重现。文献检索方案、文献检索报告和有关文献的全文，构成临床证据的一部分。

2.2.3 临床资料评价

为了确定所识别临床资料的价值，应评估每个文档（包括制造商持有的数据和文献资料）对评价器械的临床性能和临床安全的贡献。确定临床评价信息的相关性、权重和贡献率，有许多可以接受的定性和定量方法，可以用于评价。评价应重点关注资料涉及的器械与评价器械的使用目的、适用人群、物理化学特征、生物学特征、临床应用等方面。

评价应基于文献全文，而不是摘要或概要，以便于回顾临床评价的所有内容、使用方法、报告结果、结论的有效性，并可评估文献的限制和可能的错误。

2.2.4 临床资料分析和结论

分析阶段的目的是确定医疗器械根据预期目的使用时，所收集的数据满足证实医疗器械符合临床性能和安全性要求。应使用合理的方法进行综合分析，并且确定补充临床试验和其他措施的必要性， 考虑上市后监督、临床跟踪的要求。结合制造商的医疗器械风险管理过程，分析应包括但不限于以下内容：临床前测试证明器械安全（实验室测试、动物试验） 的充分性，器械对患者、使用者或其他人员的风险，器械是否达到制造商预期的性能、包括制造商的声明，评价医疗器械的可用性，制造商提供的信息资料是否充分，包括说明书中正确处理降低风险的措施（使用说明、风险描述、警示、预防、禁忌症、可预知的不期望状态的管理说明等），应考虑覆盖临床评价和预期目的所有产品、人和器械之间互动界面，使用条件和预期目的的全部范围，估计接触器械的病人数量，不良事件的数量和严重性，当前的治疗标准，包括器械的可用性和风险/收益分析，制造商提供的信息材料和器械的风险管理文档的差异、器械所有的风险和其他临床相关信息已确定并适当地分析，文献资料和当前的知识/科学水平之间的一致性等。

2.2.5 编制和批准临床评价报告

临床评价报告应对临床评价活动的各个环节、阶段进行总结，并根据器械涉及的医疗领域当前知识/科学水平、说明风险/收益的可接受性、参照适用的标准和指南文件、可选的医疗方案和评价者对器械临床属性满足性能和安全要求的分析和结论。

临床评价报告还应包括，风险管理和临床评价过程中识别的剩余风险、未确定的和悬而未决的问题（如罕见的并发症、未确定的中-长期性能、大规模使用的安全性），以及上市后监督和临床跟踪活动的策划。

临床评价报告应经评审和批准，并进行日期和版本控制。

3 临床评价报告

在总结临床评价过程的基础上，根据不同医疗器械类别及其应用历史，临床评估报告的内容可以不同。但总体来说，临床评价报告应包括以下内容。

3.1 概述

对评价器械的描述，及其使用目的、适用症、禁忌症、使用方法、预期使用人群、器械的风险/收益的决定等。

3.2 临床评价范围确定

识别临床评价报告覆盖器械的产品、型号、软件版本、配件、商品名等基本信息；医疗器械简明的物理和化学性能描述。

3.3 临床背景、当前知识和科学水平描述

识别与评价器械有关的医学领域、医学环境，与器械有关的治疗学、疾病管理、诊断选项、历史背景和发展的描述，总结不同选择的优缺点、收益/风险，以及不同的目标人群、不同治疗方式、治疗阶段和医学条件的限制。

3.4 评价过程描述

（1）如果制造商声明采用等效性器械的临床经验进行临床评价，需要证实其等效性。

评价器械和等效器械的标识、关系（前代、继承，其他）、等效器械的法规管理状态（药监部门注册、欧盟的CE认证、 FDA 510(k)等 ）。

评价器械与等效器械在临床、生物学和技术参数的对比；器械临床性能的等效理由、相关临床、生物和技术参数的描述，评价器械和等效器械的预期使用目的差异（适应症、禁忌症、预防措施、目标人群、目标使用者、应用模式、使用时间/重复应用次数等），器械和人体相互作用的类型等。

（2）对于制造商所持有临床数据，通常包括产品安全、生物兼容性研究报告、风险管理报告、说明书、包装设计等，应逐项进行评价。

（3）来自于文献检索的资料，应描述用于检索临床数据的检索策略、理由和简要总结，包括检索目标、使用资源、检索问题、检索关键词、用于检索输出的选择标准，质量控制措施、结果、数量和文献类型等。

（4）文献数据的综述和评价，应包括研究过程（方法、结果、作者结论）的简要综述，方法质量的评价、内容的科学有效性、临床评价的相关性、数据的权重分配、拒绝使用一个资料（性能数据、安全数据）的原因。

（5）分析器械的设计特征造成的具体安全点（如含药、动物源），器械的风险管理过程中识别的风险是否被充分处理。

（6）器械所有临床经验的综述，包括临床试验中接触器械的患者估计数量和特性，已上市的产品和其他使用者的经验、随访时间。可用的数据是否能充分识别和评价器械相关的不良副作用、频率、数据限制、偏差描述或未知的问题。不良副作用是否可接受及其理由。

3.5 临床评价的结论

临床评价的结论应包含当前的医疗领域知识/科学水平和可用的医疗选择，风险收益是可接受的；制造商所提供的信息资料是否充足；预期目的和风险降低措施是否充足和有差异；器械的可用性、包括使用说明书，预期使用者和可用方面是否适宜；评价器械的临床数据、制造商提供的信息资料、风险管理文档是否一致。

4 临床评价人员的资质要求

医疗器械临床评价是高度专业化的活动，对于评价人员，有着较高的要求。评价活动不是一个人能够完成的，通常需要器械设计、生产、使用等各方面的专业人员组成团队来完成，并邀请器械的使用者（临床医生、护士等）参与临床评价活动, 在选择评价人员时，应着重考虑以下方面：①所确定的评价人员必须与评价器械的性质、类别、临床表现和风险一致；②评价人员应具备基本临床试验设计和生物学统计知识；③医学知识、治疗标准和技术（如相关医学专业专家临床经验），医学写作相关经验，及信息管理学相关知识；④所评价器械的特定知识和技术。

评价人员的资质、评价团队的组成，将直接影响评价过程的实施和评价结果的科学合理性以及评价报告的质量。

5 上市后监督和上市后临床跟踪

无论是对医疗器械的法规监管，还是器械本身的风险管理、质量管理，都强调了“全生命周期的”概念，临床评价同样也是需要在医疗器械全生命周期中持续进行的活动，而不仅仅是在医疗器械上市前进行。

各个国家和地区均出台了关于医疗器械上市后的监管的法规，如我国的《不良事件监测和再评价管理办法》， 美国FDA 的医疗器械报告（Medical Device Reporting）、医疗器械跟踪（Medical Device Tracking），欧盟的警戒系统（Vigilance System）、上市后监督（Post-Market Surveillance）及上市后临床跟踪研究（Post-Market Clinical Follow-up Studies,PMCF）等；尤其是欧盟的上市后临床跟踪研究（PMCF），对上市后产品的临床跟踪做了详细的规定。对于特定医疗器械，其临床安全和性能需要长期跟踪的，上市后临床跟踪研究构成上市后监督系统的重要组成部分，也是对医疗器械风险管理过程中剩余风险的进一步跟踪，对于风险控制措施在实际应用中的验证。

6 临床评价的更新

既然医疗器械的临床评价是一个持续的过程，那么，怎样的临床评价更新频度才是科学合理的呢？ 制造商在确定临床评价的更新频度时，以下因素应着重予以考虑：①器械风险和创新性，器械相关的临床科学、材料科学或其他科学的变化；②已上市器械的数量、同类器械的临床使用情况；③器械被投诉的数量、不良事件报告比率、上市后跟踪反馈情况；④风险管理过程中的剩余风险、器械设计变更和工艺变更等。

关于临床评价的更新频率，可参考欧盟最新的医疗器械法规MDR （ Regulation (EU) 2017/745）[6]中引入的新概念和要求；MDR 第86条 “定期安全更新报告”规定“Ⅱb类和Ⅲ类器械的制造商应至少每年提交定期安全更新报告，Ⅱa 类器械制造商应至少每两年更新定期安全更新报告”；结合器械上市后监督活动和器械生产和生产后风险管理活动，定期进行器械的临床评价的更新。

7 讨论

医疗器械临床评价是对医疗器械产品设计开发的确认，是为证明所设计的器械安全性并且满足预期用途而开展的活动，是长期持续进行的活动，不仅仅在上市前进行，认为器械上市后，器械的临床评价就结束的想法是错误的。上市前审批目的是为了保证器械的基本安全、有效，但是由于上市前的临床评价的局限性（如临床试验例数限制、检索文献的不充分、等同器械选择不合理、上市时间紧迫等），器械上市后的跟踪、监督和持续评价就显得尤为重要。

临床评价是新医疗器械监管法规体系中新引入的概念，充分参考了GHTF的指导原则，以科学的态度区分了临床试验和临床评价， 体现了科学监管的理念。

在我国，临床评价资料是器械注册申报资料的重要组成部分，在欧盟，随着新的医疗器械法规MDR的颁布实施，对于医疗器械临床评价的要求更加严格，要求进行临床试验的医疗器械类别也在增加。美国FDA，近年来对于医疗器械的临床评价技术、方法、风险收益评价等方面也在不断发展和更新，逐步出台了《利用真实世界证据支持医疗器械的监管决策》和《医疗器械可获得性、合规性和实施决策中考虑的收益风险因素》等指南文件，指导器械制造商在进行器械临床评价、风险管理中，如何获得临床证据、如何利用临床收益进行风险收益分析和平衡。

我国目前的《医疗器械临床评价技术指导原则》强调了器械上市前的临床评价，对于器械上市后的临床跟踪方面的法规还需要进一步完善，尤其是针对长期植入性器械、植入可吸收类高风险器械的上市后监督和临床跟踪出台具体可操作的法规。