3D打印定制式医疗器械技术审评及监管现状分析思考

【作 者】范之劲，谢能上海市食品药品监督管理局认证审评中心，上海市，200020

0 引言

由于增材制造工艺的迅猛发展，该工艺精准、低成本、自动化程度高、定制化生产等特点逐步体现[1]。有别于减材制造技术的大规模制式生产特点，3D打印定制化生产完美匹配了目前医疗界精准治疗的要求[2]。国内外业界对使用3D打印定制式医疗器械取代旧有规格化产品的呼声越来越高，已逐步成为医学界的共识。

面对这种情况，国内外监管当局和学界均进行了探索和思考。本文对美国、欧盟关于3D打印定制式医疗器械法律法规研究现状进行了总结分析，并提出了相应的思考。

1 3D打印类医疗器械法规研究现状

目前美国、欧盟已对部分使用3D打印工艺的医疗设备颁发了510(k)的上市许可，如牛津生物材料、OSteoFab均获得了FDA产品上市许可或CE证书[3]。在美国FDA看来，3D打印技术作为一种制造工艺只要其工艺参数和制造过程得到验证和确认，则其即被允许用于大规模制造规格化的医疗器械[4]。美国FDA要求企业进行临床试验和动物试验，以证明材料和打印过程的稳定性、可重复性。同时要求提供设计验证资料[5-6]。

由于临床病例数的不足，无法按照常规化的临床试验要求，提供满足统计学要求的临床病例数。企业和美国FDA通过强化设计过程输出，以证明产品在物理方面的安全有效性[7]。企业需要提供数据模型的有限元分析报告。有限元分析是目前在工程领域被广泛使用的一种数据模拟分析方法，以验证产品的物理特性（如应力分布、抗拉强度等），已在航空航天、汽车制造领域得到广泛应用[8]。

通过对人体进行CT和/或核磁共振扫描，得到人体的数据结构模型。在这些数据模型基础上，从事产品的结构设计。得到产品结构后，进行有限元划分，接着做静态应力学、动态应力学模拟分析。将得到的有限元分析结果报告，连同相应的设计开发文档（如产品设计图纸、结构特征描述、产品预期用途描述、用户手册、临床试验数据、动物试验报告、产品生物相容性报告等）一并提交美国FDA，以证明设计参数得到了验证及确认[9]。目前，上市产品的临床使用反响良好[10]。

2 对3D打印定制式医疗器械全生命周期监管的讨论分析

2014年美国FDA成立了增材制造工作小组，并进行了相关讨论，随后把讨论的内容挂在了美国FDA官网上。从中可以看到美国FDA对于3D打印定制式医疗器械产品的思考方向。2017年12月美国FDA发布了增材制造医疗器械指导原则。欧盟监管人员也对3D打印定制式医疗器械监管发表了文章[11]，提出了相关的考虑[12]。

2.1 材料控制方面

美国FDA和欧盟均要求明确：①原材料在加工过程中的性状稳定性；②在生产制造过程中材料是否发生改性变化，以及不同的聚合物体系在制造过程的稳定性和变化情况[13]；③添加剂的成分及在打印过程中材料成分的变化，各种加工助剂（交联剂、光引发剂等）使用对产品最终物理、生物性能的影响[14]；④材料可重复利用的次数对材料生物相容性、氧含量变化的影响[15]。

美国FDA在官方指南中明确要求提供原材料的材料分析证书，对于不同种类的原材料提出了控制指标。如金属粉末类要求提供粉末粒径和流动性；液体要求提供粘度和弹性；对于聚合物则要求提供纯度、含水量、分子式、化学结构、玻璃化转变温度、纯度；陶瓷类要求提供化学成分和纯度；复合材料要求按照每种组分的规格提供混合比例。

应着重材料的成分变化，明确原材料和产品的生物相容性。根据不同打印工艺，确认不同打印添加剂的生物学评价资料。只有保证了原材料、加工助剂、成品的生物相容性，才能实现整个3D打印过程的过程可控性和产品安全性。

2.2 设计过程

美国FDA对软件要求应具有防错功能，防止设计者超出设计规范，工程师与临床医生应经过沟通进行特征选择，同时考虑医生的使用方便和工具的使用便利[16]。欧盟明确规定3D打印过程中使用不同软件时应进行设计验证确认，以避免数据误差逐级放大[17]。美国FDA在其官方指南中明确了患者匹配性器械设计的概念（Patient-matched Devices, PMD）。该定义认为PMD设计应按照患者的一个或多个解剖特征进行符合性的设计制作。

在PMD设计中设计方包括临床医生、器械公司设计人员和第三方设计公司。美国FDA认为在PMD设计中应强调成像影响的重要性。PMD设计应明确所有设计参数的范围值（即最大和最小值），考虑软组织的变化情况和疾病进展对PMD设计有效性的影响，同时在设计模型的交互中明确对个人身份信息的保管。美国FDA在其官方指南中明确了影像扫描、数字模型设计、切片、路径规划的整个软件工作流程。

目前国内外使用三维重建、产品设计软件均不相同，使用的三维重建算法也不同，这带来后期数据模型经过三维重建、设计后产生的尺寸误差存在超出规定范围的风险。

在进行3D打印设计前，企业与临床医生的沟通应基于一个多种规格尺寸的临床样本模拟分析数据库。企业可在不同区间范围内取值进行数据模拟分析，明确受力情况及相应的应力分布，得到产品安全性保证。可根据临床样本数据库提供的特征值进行设计规范的生成，对所使用的不同软件进行确认，根据成品模型进行物理尺寸的分析，以保证设计误差在可接受的范围内，同时和医生沟通工具通道建立的内容，保证医生的操作便利性。

2.3 货架寿命

美国FDA和欧盟均考虑到应确定3D打印原材料和成品的货架寿命。由于3D打印定制式医疗器械的特点为“面向特定患者”，故如何确定这类产品的货架寿命，应有别于大规模生产产品的货架期要求。FDA在其官方指南中明确PMD有效期应由患者成像日期或设计确认日期开始设定。

应对原材料的特性同时进行实时化和加速老化试验，在老化过程中明确原材料和成品的物理、化学、生物性能。3D打印定制式产品针对特定的患者，可将货架寿命大幅缩短为设计确认日至预定手术日期。如病人情况发生急速变化，则应重新进行产品设计确认。

2.4 各向异性的考虑

明确由于3D打印层叠特性所造成各项异性的问题及其对产品的影响，在设计应中避免各向异性所造成的产品性能下降。产品在Z轴方向的性能和XY轴的性能不一致，故在设计过程中需考虑利用这一特点保证产品性能。

由于3D打印沿Z轴运动层叠，Z轴方向的物理性能与X轴、Y轴不一致，所以在设计验证阶段就应考虑到Z轴方向的细微变化，分析应力集中情况，防止出现破裂等情况。

2.5 工艺参数验证和确认

美国FDA和欧盟均明确规定，应对3D打印过程工艺参数和批间差范围进行验证确认。由于3D打印过程是在计算机辅助控制下进行的生产制造过程，涉及激光制造、紫外固化、热塑熔融等诸多不同3D打印工艺过程，按照不同的工艺过程明确相应的工艺参数区间是一个重要确认内容。只有保证了3D打印过程工艺参数窗口的稳定，才能确保批间差在可控区间范围内波动。

美国FDA在其官方指南中明确规定对于软件变更、材料变更、工艺流程的变更均需进行工艺的重新验证和确认。

不同的工艺过程、设备、环境均对制造工艺过程有不同程度的影响。由于工艺过程的正常波动，需对各种关键工艺参数成组进行正交实验。不同的设备和运行地点均需进行工艺参数的验证及确认，保证工艺参数的范围及批间差在允许的区间范围内波动。强调企业应对本身产品的工艺窗口进行确认，并累积数据。

2.6 后处理

美国FDA和欧盟均明确应对热处理、抛光等后处理过程加以验证和确认。由于3D打印过程的层叠特性，打印完毕后产品表面存在水波纹。考虑到产品的美观要求，需进行产品表面抛光，而抛光过程会使表面产生硬化。3D打印产品如进行热处理，可进一步提高构件的结构强度，改善材料性能，故对于一些结构承重件，会进行热处理。

对于使用的热等静压等热处理技术，应确认热等静压模具的设计结构、施加的压力、温度、升温速率、保温时间、降温速率，对后期金相结构、硬度、表面粗糙度等的影响。

2.7 灭菌和清洗工艺考虑

灭菌过程，由于产品的不规则性应确定相应的灭菌工艺参数。由于3D打印定制式产品为定制件，每次灭菌可能对应产品的结构形状不一致。美国FDA在其官方指南中明确规定应考虑最坏情况下的灭菌和清洗验证情况。

在灭菌过程中应使用挑战品来验证最复杂产品结构的灭菌性能。使用相同的3D打印工艺制作复杂的多微孔结构，在打印过程中放入菌片。灭菌完成后对菌片进行无菌检测，如检测结果合格，则可证明灭菌工艺参数的有效性。

同时如有条件，针对复杂多孔结构植入物，可考虑在无菌工作环境中进行打印，从生产过程本身来保证产品的低生物负载水平。

2.8 检测

美国FDA和欧盟，均认为由于定制式产品的先天特性“仅此一件”，所以需考虑使用无损检测技术进行产品出厂检测，他们提供了包括超声、计算机断层扫描、染料渗透、共聚焦显微镜和高光谱成像等多种检测方式进行出厂检测。

美国FDA在其官方指南中规定应采用测试样块进行最坏情况的验证，包括样块设置在边界区域，将样块设置为最复杂结构进行破坏性实验。

明确通过过程控制来保证产品质量，对随炉样品进行理化、生物性能的检测，可使用显微CT、单光子CT扫描等检测技术获得产品内部结构，进行定量判断。

不建议使用测试样块进行最坏情况分析。一是提高患者手术费用；二是样块所能模拟的最坏情况和整个产品的力学结构情况存在差异，无法整体模拟判断；三是样块的力学性能测试并不能代表产品本身的最坏情况。所以建议使用计算机模拟分析产品的力学情况，使用样块进行化学成分的分析和基础的层间结合力分析。

2.9 上市后再评价

3D打印医疗器械存在个性化特性，无法对产品复检来考量产品的质量，需要事中事后监管企业按照设计和过程控制保证产品的质量，要求企业、临床医生对上市后产品跟踪、评价其安全有效性。

3 总结和展望

本文对国外3D打印定制式医疗器械法律法规研究现状进行了总结和分析。笔者借鉴美国FDA针对增材制造医疗器械提出的患者匹配性设计的监管思路从材料、设计、生产、检测等环节提出风险监控和解决办法，明确了从设计和生产制造过程控制来保证产品的安全有效性，明确了材料的控制要求、设计制作的工艺验证和确认、灭菌工艺要求等内容。明确事前审评方式、事中事后监管以及上市后再评价的监管新思路，为下一步我国3D打印定制式医疗器械技术审评和监管的政策制定提供了参考和有益的尝试。