1例大剂量笑气吸食致神经精神症状的病例报告

陈天真，钟娜，江海峰，赵敏，陈志康，孙海明

1.病例概况及诊疗经过

患者男性，19岁，在校大学生。因吸食笑气伴凭空闻声、情绪不稳、进行性四肢无力半年于2017年03月31日轮椅推入院。患者于2016年10月起与朋友开派对时一起使用笑气（N2O），使用完48支（8 g/支）“笑气”，觉得兴奋，开心，之后间断吸入4-5次。2016年11月开始每天使用，分2-3次，每次使用120-150支，自述吸后如进天堂般快感。伴有片段性耳闻人语，猜疑，觉得家人朋友针对自己，走在楼梯上有人议论自己。噩梦较多，分不清梦境与现实。此后，自觉身体无力，走路绵软，双足麻木。后身体无力进行性加重，双手麻木，双上肢无力，活动困难，握笔书写不能。2017年2月患者吸食量明显增加，每天1000支左右，使用从早到晚，生活疏懒，情绪不稳加重，站立困难，同时出现勃起障碍，尿频尿急表现。2017年3月初家属发现异常后将患者带回国内，后患者未再吸食笑气，但易怒、猜疑、生活疏懒、肢体无力表现仍然存在。2017年3月28日于外院查头颅MRI及脑电未见异常。现为求进一步诊治收入我院。患者发病以来，睡眠不规律，胃口尚可。既往身体健康，几年前曾使用2-3次摇头丸（具体不详），2015年6月前偶用大麻半年，约1次/周，后停用。

入院时体格检查：精神状态差，神志可，体查合作，生命体征无异常。四肢近端肌力4级，远端肌力3级，伸侧肌肌张力较大；双侧指鼻试验欠稳准，快速轮替动作笨拙，跟-膝-胫试验不能完成；全身“手套-袜套”样痛觉过敏，T12平面以下粗触觉略减退，位置觉、精细触觉减退；双侧腱反射均减退，下腹壁反射减退，双侧Babinski征阳性。精神科专科检查：意识清，仪态欠整，定向全。对答切题。未及幻觉、错觉等感知障碍，逻辑思维差，存在猜疑、关系妄想、被害妄想，情绪尚平稳，偶有消极观念。意志减退，自知力部分缺失。实验室检查：血常规红细胞计数4.94X1012/L[（4.09～5.74）X1012/L]，血红蛋白 157 g/L（131～172 g/L），白细胞总数 10.37X109/L，谷丙转氨酶 164 U/L（0-50 U/L），维生素B12 602.1 pmol/L，余血常规、生化、心电图及脑电图等检查未见明显异常。入院后行脊髓MRI检查发现颈髓C2-C6节段后索存在“倒V型”长T2信号影。进一步邀请神经内科专家会诊。结合病史与检查结果，根据ICD-10诊断标准诊断为精神活性物质（一氧化二氮）依赖综合征；精神活性物质（一氧化二氮）所致精神病性障碍；脊髓亚急性联合变性。

考虑患者存在脊髓变性及物质依赖问题，脊髓变性主要是一氧化氮滥用引起的维生素B12代谢障碍，采用如下治疗策略：大剂量维生素肌注，营养神经，结合运动康复治疗治疗脊髓变性；小剂量抗精神病药控制精神病性症状；认知行为治疗、家庭治疗增加戒断动机，保持长期康复。诊疗经过：予维生素B12 1000 mg/d肌肉注射，维生素B1 100 mg/天肌注，叶酸片15 mg/天口服。并给予奥氮平5 mg/天控制其精神病性症状，结合保肝、助眠等对症治疗14天。运动康复教练3次/周，指导肌肉训练及精细运动。认知行为治疗2次/周学习识别高危情境、拒绝成瘾物质技巧训练，增强戒断动机。患者自幼家境好，家庭支持一般，家庭治疗提升家庭支持。治疗5天后，患者精神病性症状好转，情绪平稳，日夜颠倒消失。四肢近端肌力有所恢复，但无法独立坐起。治疗14天后，患者精神症状完全消失，情绪稳定，配合治疗。远端肌力也显著改善，能在辅助下站立行走短暂距离。手指灵活度改善，能完成简单的精细运动，四肢远端痛觉过敏症状消失。2个月后，精神状态好，能在无辅助下独立行走短暂距离，查体示双足足背屈活动度减小，小腿伸侧肌张力仍较高。

2.讨论

一氧化二氮被当做麻醉剂使用已有很久的历史，近几十年来，由于其确切的抑菌，无色带甜味等性质，笑气也作为混合剂和发泡剂应用于食品行业。笑气作为娱乐性物质使用更可追溯到19世纪，当时主要提供给绅士开派对娱乐消遣[1]。随着笑气所致神经系统损害的病例报道越来越多，笑气滥用问题也得到更的重视。2016年世界毒品调查报告显示笑气已经成为全球第七大流行药物，且流行趋势越发严重[2]。检索未发现我国的笑气使用流行病学调查研究，时有新闻等刊物报道。笑气滥用主要在娱乐场所里，通过吹打笑气至气球内进行吸食，这种吸食方式占所有吸食方式的80.6%[3]。而食品级的笑气罐（8 g/支），俗称“奶油气弹”，是主要的笑气娱乐性使用来源之一。本病例中，患者亦通过吸食食品添加剂包装的“奶油气弹”获取笑气。目前国内外大多缺乏有效的管制措施将医疗、汽车和工业等合理应用与娱乐性吸食区分开。笑气购买程序简易且价格较低。这可能是流行的重要原因之一。使用人群年龄平均为24.3岁[3]，提示在学校及及公众科普中除需要开展已被明确列为非法毒品物质的宣传教育外，对于具有危害性的娱乐性物质，也需要加强青少年宣传教育工作。目前中国药物依赖领域重要学术团体-中国药物滥用防治协会正着手呼吁有关单位关注笑气滥用问题，于近期将刊登相关内容于协会会刊上。

笑气滥用后可产生一系列症状。其中，精神心理症状方面，人格改变、情感障碍（焦虑、抑郁、躁狂）、冲动攻击性行为、幻觉和妄想等精神病性症状都曾有文献提及[4]。神经症状包括中枢神经损害和周围神经损害症状，主要是肌力下降、麻木、深感觉减退、共济失调、视神经损害和深反射亢进等[5,6]。此外，还可能导致心肌梗死、肺栓塞和巨细胞贫血等。一项系统综述研究提示已经存在多例由于采用面罩或塑料袋等封闭式吸食方式致死的病例报道[6]。但上述症状既可以单独也可以同时出现。笑气致病机理并不完全清楚，研究发现主要与笑气对维生素B12代谢过程的干扰相关。正常情况下，维生素B12的体内形式参与甲基四氢叶酸向四氢叶酸的转变过程，也是同型半胱氨酸转变为甲硫氨酸的重要辅酶因子[5]。这两个过程与体内DNA形成和髓鞘的修复和形成密切相关。笑气通过不可逆氧化维生素B12，使得体内维生素B12失活，进而造成神经髓鞘脱失、巨幼红细胞性贫血等。此外，由此所致的同型半胱氨酸堆积与血管内皮损伤和血栓形成密切相关[7]。也有研究指出精神症状的产生可能还与笑气具有NMDA受体非竞争性拮抗作用相关[4]。笑气还能激活突触前膜的一氧化氮合酶，增加的一氧化氮与氧自由基反应生成具有神经毒性的过氧亚硝基[8]。

本例患者同时出现明显的神经损伤症状和精神症状，精神症状上表现为偏执性被害妄想、幻听和情绪不稳。神经症状表现为肌力显著减退、肢体麻木和“手套-袜套样”痛觉过敏。体格检查示位置觉、振动觉等深感觉障碍及病理征阳性，脊髓MRI示典型“V型”T2长信号影。符合较为常见的维生素B12缺乏神经损害表现-亚急性脊髓联合变性。一般来说，血清低维生素B12水平也是一个重要诊断证据，但本例患者入院前已自行口服小剂量维生素B12补充，可能会干扰诊断。另一方面，Garakani等人进行的文献回顾表明，即使患者未进行维生素B12补充，维生素B12也可能显示为正常水平[6]，这类患者症状的产生可能与功能性维生素B12缺乏相关[9]，可进一步测定同型半胱氨酸和甲基丙二酸等更为敏感的指标[10]。报道本病例的重要原因之一是，既往鲜见短期内大剂量吸食笑气达1000支/天（8 g/支）的病例，这使得我们可以对这类患者有更多的了解并采取合适的治疗措施。

该病例中，最为迫切需要治疗的是患者的精神症状和躯体症状。治疗方案上主要给予高剂量（1000 mg/d）维生素B12补充和小剂量奥氮平（25 mg/d），维生素B12先肌注后改口服。其他药物包括叶酸和蛋氨酸，同时立即停止接触笑气。同时进行一周三次的运动康复治疗，帮助恢复运动机能并减少卧床过久肌肉萎缩的风险。治疗2个月后，患者精神状态好，能在无辅助下独立行走短暂距离。值得重视的是，对于不同患者，尤其需要注意个体化治疗策略。包括本病例在内的大多数病例报道支持了大剂量维生素B12补充的有效性，但也有部分报道表明单用维生素B12治疗不能改善甚至加重病情。Morris等人报道的一例病例在纠正维生素B12水平后，出现了下运动神经元损害症状，提示笑气存在其他不容忽视的致病机理[11]。Lin等人则发现，单纯给予维生素B12补充治疗效果差的患者，予以血浆置换后再进行维生素B12补充方案可能有奇效[12]。除外短期内对精神症状和神经症状的治疗康复外，对于具有依赖性特点的物质，还需要考虑采用成瘾综合干预措施，包括医学生理、心理行为和社会环境三个方面。本例患者既往吸食依赖性物质，“心瘾”较强，治疗动机不足，存在家庭冲突与矛盾，缺乏家庭支持，是出院后可能复吸的重要因素[13]。故应给予对应的动机强化治疗和家庭治疗，强化戒除动机和修复家庭关系，以减少复吸可能，优化回归社会后的综合结局。

总之，该病例提示(1)对于存在精神症状，以及明确神经损害症状体征的患者，应考虑接触毒性物质如笑气的可能性。(2)笑气主要影响了体内维生素B12代谢，故治疗上应予足量维生素B12治疗，同时实行个体化的诊疗方案。(3)治疗上除了注重短期神经精神症状的改善以外，还应考虑使用依赖性物质治疗综合策略，最优化患者远期治疗结局。

参考文献

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