2018 ECTRIMS/EAN多发性硬化药物治疗指南解读

上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科，上海 200127

多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是以炎症、脱髓鞘、变性为特征的复杂的中枢神经系统疾病，迄今没有治愈MS的措施。现有治疗策略主要针对降低复发风险和延缓可能的残疾进展[1-3]。自1993年第1个用于MS的干扰素上市以来，迄今已有11种MS疾病修饰药物（disease-modifying drug，DMD）获得欧洲药品管理局（European Medicine Agency，EMA）的批准（截至2017年10月10日）[3]。MS诊断和治疗手段不断更新，亟需汇集目前有关疗效和安全性数据的治疗指南来指导临床实践[4-6]。2018年1月，欧洲多发性硬化治疗和研究委员会（European Committee of Treatment and Research in Multiple Sclerosis，ECTRIMS）联合欧洲神经病学学会（European Academy of Neurology，EAN）共同发布了针对成人MS和临床孤立综合 征（clinically isolated syndrome，CIS） 患者疾病修饰治疗（disease-modifying treatment，DMT）的MS药物治疗指南[3]。本文对该指南要点进行解读，并作相关评论。

1 2018 ECTRIMS/EAN MS药物治疗指南主要建议[3]

1.1 DMD的启动及有效性问题

所有DMD仅限于在具有足够基础设施、能对患者进行适当的监测及综合评估、并具有及时发现药物不良反应和妥善处置能力的中心内应用（共识声明）。

对于不满足MS诊断标准，但完善磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查后提示MS的CIS患者，予以干扰素或醋酸格拉替雷治疗（强推荐）。

对于活动性复发缓解型MS（relapsingremitting MS，RRMS）患者，包括满足目前MS诊断标准的CIS患者，应早期予以DMD治疗（强推荐）。

对活动性RRMS患者，在一系列中等疗效至高效的药物中进行选择时，需要考虑到以下因素：患者特征、共病情况、疾病严重度/活动性、药物安全性以及可获得性；并需要与患者讨论后作出选择（共识声明）。

对于活动性继发进展型MS（secondary progressive MS，SPMS）患者，考虑应用干扰素β-1a（皮下）或干扰素β-1b治疗时，需要与患者讨论药物疗效的不确定性、安全性和耐受性（弱推荐）。

对于活动性SPMS患者，考虑应用米托蒽醌治疗时，需要与患者讨论药物的疗效，尤其要强调药物的安全性和耐受性（弱推荐）。

可考虑将奥瑞珠单抗用于原发进展型MS（primary progressive MS，PPMS）患者的治疗（在欧洲尚待批准）（弱推荐）。

应用时务必参阅产品特性说明，包括剂量、特殊警告、使用注意事项、禁忌证、不良反应和潜在危害监测等（共识声明）。

1.2 治疗反应监测

考虑联合MRI检查与临床指标来评估疾病治疗进展情况（弱推荐）。

通常在治疗开始6个月内执行标准化的脑部MRI检查，通过与治疗后12个月的脑部MRI图像进行比较，来监测DMD的治疗反应。根据药物作用机制（特别是作用速度）和疾病活动性（包括临床和MRI评估），调整2次MRI检查的时机（共识声明）。

通过监测MRI图像上新发现的或在T2加权成像上明确扩大的病变，辅以钆增强的病灶，来监测DMD的治疗反应。进行高质量、标准化的MRI检查以及拥有富有诊治MS经验的资深阅片者是必要的（共识声明）。

进行标准化的脑部MRI检查以监测DMD治疗安全性的时间间隔：进行性多灶性白质脑病（progressive multifocal leukoencephalopathy，PML）低风险患者，每年进行1次MRI检查；PML高风险患者，如JC病毒阳性、使用那他珠单抗治疗时间超过18个月的患者，每隔3～6个月进行1次MRI检查；PML高风险患者在转换药物、停止目前治疗和启动新治疗时，均应进行标准化的脑部MRI检查（共识声明）。

1.3 治疗反应不足时的策略

对使用干扰素或醋酸格拉替雷治疗的患者，经评估发现有疾病活动的证据时，应为患者提供更有效的药物（强推荐）。

需与患者进行协商，结合患者的特征和共病情况、药物安全性、疾病严重程度和疾病活动性，决定换用何种药物（共识声明）。

1.4 治疗出现安全问题时的策略

由于无效或安全性问题而停止使用高效药物时，须启动使用另一种高效药物。启动新药治疗时要考虑到以下因素：临床和MRI检查提示疾病的活动性（活动性越强，则启动新治疗的紧迫性越高）；既往用药的半衰期和生物活性；疾病活动性恢复甚至反弹的可能性（尤其是应用那他珠单抗的患者）（共识声明）。

在作出停止治疗的决定时，应当考虑到疾病活动性恢复甚至反弹的可能性，尤其是应用那他珠单抗治疗的患者（弱推荐）。

1.5 长期治疗

使用某种DMD治疗的患者，如临床和MRI检查提示病情稳定，且没有药物安全性或耐受性问题，则考虑继续使用该药物（弱推荐）。

1.6 计划妊娠或妊娠患者的治疗

应告知育龄期女性，除醋酸格拉替雷20 mg/mL治疗以外，其他DMT均未被获批在妊娠期使用（共识声明）。

对于计划妊娠患者，如果具有疾病高复发风险，应考虑使用干扰素或醋酸格拉替雷，直至确认妊娠。非常特殊情况下（如疾病活动性高），也可考虑妊娠期继续应用干扰素或醋酸格拉替雷（弱推荐）。

建议表现为持续的疾病高活动性的患者，应推迟妊娠。对于仍然决定妊娠或意外妊娠患者，在充分讨论疾病和药物对其潜在影响后，可以考虑在整个妊娠期使用那他珠单抗治疗。对于计划妊娠的疾病活动性非常高的患者，阿仑珠单抗可能是另一种选择，但要严格遵守自最后1次给药至受孕期间有4个月时间间隔的要求（弱推荐）。

2 ECTRIMS/EAN MS药物治疗指南的特点及意义

ECTRIMS/EAN指南主要为成年MS和CIS患者DMT提供指导，而不包括儿童MS治疗指导意见。DMD包括EMA批准的所有免疫调节和免疫抑制药物。本指南不包括补充治疗和（或）替代治疗、对症治疗和（或）复发治疗。

本指南强调在进行DMT相关治疗决策（如启动DMD、药物选择、治疗策略更换或停止等）时，应以患者为中心。该理念贯穿指南始终。

本指南非常强调进行早期DMT干预。指南指出，活动性RRMS患者，包括符合目前MS诊断标准的CIS患者，应早期启动DMD治疗；对于即使不满足MS诊断标准，但MRI图像提示MS的CIS患者，也建议予以干扰素或醋酸格拉替雷治疗。以上2条均为强推荐。值得注意的是，尽管对上述患者早期启动DMT干预的临床证据充分，但证据来自于欧洲人群。考虑到亚洲是视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）高风险地区，预防MS复发的DMD，如干扰素β、芬戈莫德、那他珠单抗均可加重NMOSD，而NMOSD的影像学可表现为MS样特征，故针对亚洲患者启动DMT时应谨慎。建议在启动DMT前，确认已进行水通道蛋白4（aquaprorin 4，AQP4）抗体和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelinoligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗体检测[4-5]。对于满足或不满足目前MS诊断标准的CIS患者，即使AQP4及MOG抗体阴性，但MRI检查提示MS，则是否应早期启动DMT干预，尚需得到更多来自于亚洲人群的证据。

本指南还强调有效治疗。指南对活动性RRMS作出了明确定义：临床复发和（或）MRI检查发现活动性病灶。MRI图像上的活动性病灶包括钆增强病灶，至少在每年1次的评估中发现新发或明确扩大的T2加权成像高信号病灶。监测治疗反应需联合临床及MRI检查这2个方面的指标。无疾病活动证据（no evidence of disease activity，NEDA）包括无临床复发、无持续残疾进展、无钆增强病灶、无新发及扩大的T2加权成像高信号病灶，是MS治疗的目标[7]。对于使用干扰素或醋酸格拉替雷治疗的患者，经评估发现疾病活动证据时，应为患者提供更有效的药物。使用某种DMD治疗的患者，当临床和MRI检查提示病情稳定，且没有药物安全性或耐受性问题时，应考虑继续使用该药物治疗。

个体化治疗在本指南中得以充分体现。针对活动性RRMS患者的DMT，指南并未给出具体的药物选择方案，也未进行一线或二线药物推荐。一系列中等疗效至高效的药物，包括干扰素β-1b、干扰素β-1a（皮下/肌内注射）、聚乙二醇干扰素β-1a、醋酸格拉替雷、特立氟胺、富马酸二甲酯、克拉屈滨、芬戈莫德、达利珠单抗、那他珠单抗和阿仑单抗，在作用机制、有效性、给药途径、不良反应、长期风险上的差异很大，需结合患者情况，权衡风险及获益，并与患者共同作出个体化治疗决策。由于治疗不足或者因治疗无效和安全性问题而转换DMD时，也建议应结合患者情况和药物特点作出个体化选择。PML是DMD治疗相关的严重不良反应，本指南针对不同PML风险患者，提出不同时间进行脑部MRI监测的建议。

SPMS、PPMS的DMT具有挑战性。本指南尝试给出相关推荐。针对活动性SPMS，本指南推荐的药物如干扰素β-1a（皮下注射）、干扰素β-1b和米托蒽醌，均基于弱证据，甚至很少有证据支持[8]。其中，米托蒽醌存在安全性问题，在最新发布的美国成人MS患者DMT指南中不推荐将其应用于MS患者，除非潜在的治疗获益极大且远超过风险[9]。针对PPMS患者的治疗，推荐奥瑞珠单抗，这一点与美国指南相同，尽管该药在欧洲尚待批准。

本指南中的大多数建议，包括药物选择、药物转换、治疗监测、妊娠期治疗等，因临床证据不足，推荐强度均较弱，或者更依赖于共识声明[8]。尽管如此，本指南还是可以作为一般准则来指导临床实践。MS患者的妊娠期治疗比较复杂，要兼顾胎儿和母亲的情况，如果缺乏严谨的数据可能会导致难以作出临床决策。本指南专门针对该内容进行了讨论，并给出了建议，以供临床决策时参考。

3 总 结

随着MS研究的深入，其诊断手段和诊断标准不断得到改进，治疗领域的发展亦日新月异。众多DMD的出现在增加临床获益、减少不良反应、改善患者依从性的同时，也给临床医师和患者的治疗选择带来困惑及挑战[10-11]。新近发布的这份2018 ECTRIMS/EAN MS药物治疗指南，在相当程度上为医患双方在进行DMD治疗决策时提供了规范及依据。当然，随着新药不断获批上市，药物临床试验证据的不断积累，指南将会得到进一步的更新和完善。