联合雌、孕激素、β-hCG水平对早期妊娠结局的预测及治疗指导

黄嘉昱 杜伯涛

近年来不良的妊娠结局率呈现逐年上升的趋势，如自然流产、胚胎停育、空囊、生化、妊娠合并症等患者越来越多。多种因素影响着妊娠结局，例如自然环境、不良习惯、社会压力以及妊娠期内分泌因素等。近几年自然流产发生率越来越高，其发病因素亦复杂繁多，且有50%以上的自然流产患者原因不明、发病机制不详。自然流产风险随产次、父母年龄增加而升高。在所有临床妊娠中，自然流产发生率约是15%。发生在12周之前的流产称为早期流产,80%以上的自然流产为早期流产。导致早期自然流产的因素很多，50%以上的早期流产是由胚胎染色体异常所致，余下的大多数可以通过人工干预、适当的治疗维持到生产[1]。因此及时正确判断早期先兆流产患者能否继续妊娠具有重要意义。

众所周知，甾体激素的水平在人类妊娠期会明显高于非妊娠期，这主要是由于胎盘分泌作用，但胎盘并非是一个完整的内分泌器官，其必须在母体和胎儿的共同作用下，才能合成、分泌各种甾体激素。在人类的整个妊娠期间，母体将会产生一系列的生理变化。早期妊娠出现先兆流产症状时，判定是否能够继续妊娠成为关键，因此临床处置的重点是鉴别胚胎是否存有活力，前者应及时治疗并监测随诊，后者应果断终止妊娠，所以能够及时准确地判断妊娠结局具有重要的临床意义，也成为近年来关注的焦点。多数的学者认同，简单并且有效的方法是孕早期监测血性激素，其中孕酮、β-HCG 最为常见。但有研究显示，孕早期对雌二醇的检测对于胚胎质量及妊娠结局的影响具有高度特异性，故本文将早期妊娠的孕酮、雌二醇、血β-HCG水平与妊娠结局的关系作一综述。

一、孕酮

孕激素(Progestogen)的主要形式为孕酮。妊娠早期的孕激素是由卵巢妊娠黄体产生，于妊娠 8～10 周后，孕激素的主要来源是胎盘合体滋养细胞。随着妊娠的进展，母体血中的孕激素水平渐渐升高，到妊娠足月时约为312～624 nmol/L。孕激素是在与雌激素的共同作用下，促进女性的生殖器官和乳房发育，并且为妊娠做准备，两者既有协同作用也有拮抗作用。

孕酮对维持妊娠有极大的作用[2]。它是唯一能够维持早孕所必需的甾体激素。妊娠 8 周前，监测血清孕酮值有助于预测早期妊娠结局。经典观点认为，妊娠 7 周前，妊娠黄体所产生的孕酮对能否维持妊娠起决定性的作用。8～10周是卵巢妊娠黄体向胎盘功能的转换期，孕酮值可能略有下降，12 周以后，胎盘功能取代卵巢妊娠黄体，孕酮值又有所回升。妊娠早期主要由卵巢妊娠黄体分泌孕激素，当某种原因而导致卵巢妊娠黄体分泌的孕激素水平不足时，将有可能导致早期自然流产，合适的孕激素水平有利于早期妊娠的维持。一些学者认为[3-5]，妊娠早期孕酮的水平相对稳定，并且与孕周没有相关性。但也有些学者认为，早期妊娠的孕酮水平应该随孕周的增加而呈缓慢上升趋势[6-7]。最新观点提示，妊娠早期孕酮波动大，一天之内高低值相差大到13倍左右。

妊娠 12 周内，如果血清孕酮值低，则早期自然流产的风险较高。当存在先兆流产的症状时，而且血清孕酮水平有下降趋势，则很有可能预示妊娠结局不良。异位妊娠时，血清孕酮值很低，如果血清孕酮值大于 78.0 nmol/L(25 ng/m L)，基本上可以排除异位妊娠的可能。若血清孕酮值低于15.9 nmol/L(5 ng/m L),则可能是不良的妊娠结局 (例如自然流产或者异位妊娠)，当血清孕酮值超过79.3 nmol/L(25 ng/m L)，一般可以提示宫内妊娠存活，其敏感性约为97.5%[8]。庞翠红[9]研究表明，血清孕酮水平越低，自然流产及异位妊娠等的发生率越高。虽然孕酮在维持早孕和预测宫内早期妊娠结局中起着重要作用，但在预测妊娠结局时，其特异性不高，所以孕酮经常和其它的激素联合监测来预测妊娠早期结局及指导用药。

二、雌二醇

雌激素(Estrogen)又称雌性激素、女性激素，是一类主要的女性荷尔蒙。雌激素主要是由卵巢的卵泡细胞等分泌(睾丸、胎盘、肾上腺，也可分泌雌激素)，其主要形式为雌二醇。在妊娠期，雌激素处于高值，而且随着妊娠发展，雌激素的水平持续地快速增长，到妊娠末期雌二醇的水平约为非孕期妇女的 100 倍。妊娠早期由卵巢黄体产生雌激素，在妊娠 10 周以后，雌激素主要由胎儿-胎盘功能单位合成。妊娠晚期雌激素能够增加子宫平滑肌对缩宫素的敏感性，进而促进宫颈口扩张。在卵泡期，雌激素可以增加子宫内膜的厚度，并为受精卵的植入做准备，进而维持早期妊娠。因为雌激素在早期妊娠时相对稳定，且波动的范围较小，因此有研究提出，妊娠早期监测血清雌二醇水平的变化对预测早期妊娠结局有一定的价值。

雌激素在维持妊娠的过程中起着相当重要的作用。一方面对胚胎植入前子宫内膜的准备及黄体期维持有重要作用；另一方面促进妊娠黄体和胎盘合成孕激素，利于稳定子宫内环境，维持妊娠的发展。曹泽毅[10]认为在妊娠早期监测血清雌二醇的水平可以反映优势卵泡的质量及卵巢黄体的功能。近年来有报道[11-12]认为在一定的程度上雌二醇可以调节子宫黏膜免疫系统，从而为胚胎能够成功植入提供一个不受免疫系统攻击的机体内环境。经研究证实，适当的血清雌二醇水平对维持早期妊娠有极其重要的意义[13]。近年来，越来越多的临床报导表明，血清雌二醇水平与妊娠的关系密切，即使机理目前尚不十分明确。

研究发现，虽然有些早孕妇女B超能够探及原始心管的搏动，但是血清雌二醇水平低下者往往提示预后不佳[14]。故雌二醇水平过低者则妊娠难以维持，而雌二醇水平的快速上升反映了胎儿可以正常存活，胎盘功能良好[3,5]。因此，临床上监测血清雌二醇水平有助于判断母体的胎盘功能[15]。既往有研究表明，正常早孕妇女血清雌二醇的水平为异常早孕妇女(难免流产，异位妊娠)的5～6倍[16]。有流产先兆的妇女，由于其母体及胎盘等因素的影响导致胚胎发育不良，与正常宫内早期妊娠的妇女相比，其血清雌二醇水平较低[17]。程玲慧[13]等的研究也表明，妊娠早期胚胎停育组的血清雌二醇水平低于正常妊娠组。多数情况下，异位妊娠患者的血清雌二醇水平要低于正常宫内孕妇女[18]。张映辉[19]等研究发现，异位妊娠组血清雌二醇水平明显比正常宫内妊娠组低，以低于768.7 pmol/L为临界值，诊断异位妊娠的特异度是69.2%，灵敏度是75.4%。另有一些国内学者对异位妊娠调查研究表明，发育不良的胚胎或绒毛细胞所分泌的雌激素明显偏低[20]。因此可通过监测血清雌二醇的值了解胚胎发育是否良好。对宫内妊娠保胎治疗有效的患者来说，雌二醇的值会上升，因此通过定期检测血清雌二醇的值可以预测早孕期先兆流产者对于保胎治疗的效果，并判断妊娠能否继续，与此同时能够指导临床医师，对于先兆流产的患者应用保胎药物的剂量和用药时间。

大多数学者的临床研究都认同，正常宫内早孕或者出现先兆流产症状但可继续妊娠的妇女，其血清雌二醇的值应随孕周的增加而增加，如若呈现平台或下降趋势则预示继续妊娠可能失败的观点，但目前关于维持早孕期血清雌二醇水平的临界值尚无定论。也有学者认为，雌二醇在预测早期妊娠结局方面比传统的孕酮、hCG更有意义，特异性更高[21-23]。还有一些观点认为，对于宫内早期妊娠先兆流产，需要保胎治疗的患者，定期检测其雌激素的值也十分重要，对于雌激素水平低者及时补充有明显的效果。妊娠早期血清雌二醇水平的测定可以为临床中应用雌激素进行保胎治疗提供依据，但是部分关于雌激素的应用说明书中明确指出妊娠期间孕妇禁用，因此对于先兆流产者，在补充雌激素时应与患者及其家属做好沟通，争取同意后再应用本药品。一些报道称已经对一些先兆流产者使用了天然雌激素进行保胎治疗，并取得了很好的效果。既往也有研究表明，监测血清雌二醇的水平能够指导宫内早期妊娠先兆流产时hCG及雌激素的临床应用。此外众所周知采用黄体酮、hCG保胎会影响其血液的药物浓度，并且血hCG的生理波动范围较大，但血雌二醇水平则相对稳定且不易受药物影响。但是目前雌二醇在早期妊娠先兆流产中，能否代替黄体酮进行保胎治疗，及其应用的剂量是多少，尚存在争议，应成为今后的调查研究方向。

三、hCG

人绒毛膜促性腺激素是在受精卵着床后，由绒毛滋养层合体细胞产生的一种糖蛋白，有α、β两个亚基，β-hCG亚基端最后的24个氨基酸具有特异性，因此临床测孕早期母体血清β-hCG。母体受精后第6天，受精卵滋养层形成时开始分泌微量hCG，一般早在第9日即可从母体血清中测出。妊娠早期hCG的分泌量增加很快、隔日翻倍，一般至早孕8-10周血清hCG浓度达到高峰，持续1～2周后迅速下降，至妊娠中晚期血清浓度约为峰值的10%。若hCG 48小时的上升幅度<66%，则有可能预示异位妊娠和流产[24]。hCG的主要作用是维持妊娠黄体的增长，促进甾体激素的分泌，使绒毛得到充足的营养供应。母体血hCG可阻止淋巴细胞对树突细胞的攻击，从而防止早期妊娠时受异常刺激的母体淋巴细胞反应损伤胚胎[25]。

近年来研究表明，根据检测血清hCG水平的变化可以预测早期妊娠结局并指导用药，例如早期妊娠的先兆流产、难免流产、胚胎停育以及异位妊娠等。杨燕飞等[7]研究表明，早期妊娠妇女血hCG水平呈快速倍增，孕周越小hCG增长速度越快，≤6孕周时，周间递增≥4.8倍，7孕周是3倍，8孕周是1.3倍,9孕周是0.5倍；9～10孕周略呈平台期，10孕周后开始缓慢下降。有些报道显示，宫外孕妇女hCG水平呈下降趋势，主要是因为宫外孕患者受精卵着床部位狭窄、血供差，不足以提供绒毛发育所需的营养，不利于胚胎发育。宫内妊娠流产者受精卵着床部位正常，虽然能提供绒毛发育所需的营养，但合体滋养细胞坏死，使hCG分泌不足，因此其增长幅度明显低于正常宫内妊娠者，亦可以呈下降趋势。Morse等[26]研究认为，如果仅仅监测母体血清β-hCG会影响判断结果，临床要结合相应的评定标准来确诊。现综合国内外专家调查研究表明，单次或连续地动态监测母体血清hCG值及其翻倍情况，对临床上确诊、鉴别诊断、妊娠早期的处理及用药，有重要的指导价值。

综上所述，孕酮、雌二醇、血β-hCG的监测对于早期妊娠结局的预测有重要价值。通过对比研究，认为单一监测雌二醇比监测孕酮或血β-hCG在预测早期妊娠结局方面或许更有意义，特异性更高。也有很多学者认为孕酮和雌二醇、血β-hCG联合监测，其敏感度、特异度、准确度比监测孕酮和血β-hCG要高。妊娠期的激素水平与妊娠结局及其预后密切相关。激素水平的变化情况不但可以反映妊娠结局，而且对指导医务人员对先兆流产患者的用药上起到了重要的作用。目前对于孕酮、雌二醇、血β-hCG联合监测研究的样本量不大，而且参考值不尽相同，有待我们进一步研究。另外，如何通过联合监测血性激素来及时准确的预测早期妊娠结局进而指导用药，这也是我们今后的研究方向。

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