胎儿外科治疗的现状及展望

陈嘉卿 马俊如

随着产前诊断技术的飞速发展，胎儿外科的概念首次被Luks提出：为治疗未出生胎儿各类先天性疾病而对孕妇进行的侵入性手术操作[1]。人类胎儿外科治疗最早始于1963年，Liley首次成功地对1例溶血胎儿进行宫内输血治疗[2]。1982年，在国际胎儿医学和外科学会上明确指出了胎儿手术的适应证，包括胎儿先天膈疝、肾盂积水、脑积水，并将开放式胎儿手术应用于临床[3]。2006年，Marwan等将产时胎儿手术后联合外部膜式氧合器继续治疗患儿的先天异常疾病[4]。国内华中科技大学同济医院于2005年对胎儿外科手术治疗先天性膈疝已经进行了初步尝试[5]。但是，随后研究显示胎儿手术矫治出生缺陷的远期预后与产后治疗相比并没有明显改善，并且受到医学伦理学、技术环境条件等诸多不确定因素限制，避免因手术而导致子宫收缩引发早产，在治疗胎儿的同时还要考虑孕妇的健康和安全，以及国内医患关系的紧张等诸多的问题使得胎儿外科在临床实际开展中陷于停滞，仅个别机构应用与临床探索和科学研究[5,6]。

一、胎儿外科手术治疗的原则及不适合胎儿外科治疗的情况

胎儿外科手术通常是指通过宫内手术矫治胎儿先天性畸形[7]。但随着技术的进步，胎儿外科治疗的处理时机现在不仅仅局限于在孕期，还逐渐延伸至胎儿娩出的过程中以及胎儿娩出后就立即对出生缺陷儿进行矫治手术[8]，使患儿的年龄范围从宫内胎儿期向后延伸至新生儿期。但并不是所有对于产前诊断为先天性缺陷胎儿均可采取胎儿外科治疗，要注意以下原则及不适合胎儿外科治疗的情况。

1.胎儿外科手术治疗的原则

该治疗方法挽救胎儿生命或预防严重的、不可逆的疾病或伤害的可能性很高；该治疗方法所导致的胎儿死亡率和发病率低；孕妇死亡率、发病率低，并且所导致的疾病或伤害是可治疗的[9]；目前尚没有更为有效的产后治疗方法；干预措施在拥有足够医疗条件的多学科医学中心实施并通过当地伦理委员会批准，告知胎儿的父母，制定严格的医疗责任协议，充分尊重家属的选择[5]；产时胎儿手术等不是剖宫产的绝对手术指征。如无母体或胎儿指征，则应尽量选择阴式分娩终止妊娠。但某些先天性胎儿异常如先天性腹裂或巨大脐膨出，因阴式分娩可能挤压胎儿肠管而加重患儿病情，可以考虑剖宫产终止妊娠。另外，除特殊情况仍建议尽量足月分娩(超过妊娠39周)[10]。

2.不适合行胎儿外科治疗的情况

有些疾病可以不用在胎儿期手术治疗：如颈部淋巴管畸形有自行缓解、甚至完全吸收的可能性，只要该畸形未压迫呼吸道，可于胎儿出生后暂时随访观察；即使不能缓解，只要对患儿生命不造成威胁，待患儿生长发育更完善，对手术耐受力更强时再进行手术，从而减少新生儿手术的风险，提高手术的成功率。另外，例如完全性肺静脉异位连接，室间隔完整型的大动脉转位等缺陷都可在新生儿出生后再进行手术[6]。

有些疾病需要权衡利弊再决定是否手术：如先天性膈疝是否进行产时外科手术，则需结合临床症状进行认真评估和探讨，因为一般的先天性膈疝，如果出生后无明显呼吸困难表现，也可待患儿体质量稍增加后再进行手术矫治，即使是重症先天性膈疝，是否应于出生时立即开展产时外科手术治疗，目前仍存在争议。因为重症先天性膈疝表明其合并严重的肺发育不良，进行紧急产时外科手术，并不能解决其肺发育不良问题，即使进行紧急新生儿外科手术，也不能很好解决这个问题，立即手术甚至反而可能加重患儿术后呼吸困难[7]。

母亲有严重的妊娠期合并症及并发症：产时胎儿手术(intrapartum fetal operation，IFO)的基本原理是维持出生儿在似子宫内的状态下做手术，为了达到子宫低张力状态维持胎盘循环需要给予母体深度麻醉，同时需要抑制子宫收缩，防止胎盘早剥，保持胎盘胎儿的血流循环。若母亲有严重的妊娠期合并症及并发症会增加母儿麻醉及手术风险，或者由于其自身情况限制不能长时间耐受手术及麻醉[6]。

二、胎儿外科治疗的手术方法分类

目前，胎儿外科治疗的手术方法包括胎儿宫内治疗和产时胎儿外科手术两大类。

1.胎儿宫内治疗包括开放式胎儿手术、胎儿宫内分流术、胎儿镜手术和胎儿心脏治疗。

开放式胎儿手术(fetal open surgery)：是通过开放孕妇的腹腔、子宫腔、羊膜腔对胎儿的疾患进行手术，然后依次再关闭所开放的腔隙让孕妇继续妊娠，胎儿在宫内继续生长发育，逐步恢复并纠正原有的病理过程直至分娩的一种治疗方式。术后需服用宫缩抑制剂以避免手术刺激引发胎儿早产，孕妇需要持续监测至正常分娩。开放式胎儿手术的指征主要有胎儿巨大肺囊腺瘤样畸形、胎儿脊髓脊膜膨出、骶尾部畸胎瘤等[5,11]。

胎儿宫内分流术(fetal shunting procedure)：是一种在超声引导下，对严重影响胎儿生存的腔内液体直接经皮穿刺置管引流的介入性手术方法。宫内治疗性分流术用于治疗胎儿胸腔积液以及泌尿系统梗阻等疾病己取得较好的效果。但穿刺时也可导致血管损伤及胎盘损伤引起出血、绒毛膜与羊膜分离、羊水渗漏、绒毛膜羊膜炎以及早产等并发症[12]。

胎儿镜手术(fetoscopic surgery)：利用腔镜技术在不切开子宫的情况下对胎儿进行宫内手术。最初用于检查胎儿畸形，随着超声等产前检查的迅速发展，从检查过渡为一种重要治疗手段，成为宫内精细手术的首选。目前，胎儿镜手术可治疗尿路梗阻、复杂性单绒毛膜双胎疾病、先天性膈疝等疾病，也可用于如唇裂修补等非致死性畸形的治疗。但胎儿镜手术最常见的并发症是胎膜早破和早产，胎儿镜手术作为宫内微创外科技术，在临床上会有日益增加的应用前景[13,14]。

胎儿心脏治疗(fetal cardiac intervention，FCI)：指通过药物、手术以及介入治疗对胎儿期心血管疾病进行干预治疗。FCI主要包括胎儿心脏药物治疗 (药物性FCI)、开放性胎儿心脏外科手术治疗 (开放性FCI)及闭合性胎儿心脏介入治疗 (闭合性FCI)。其中开放性FCI开始于胎儿起搏器的植入研究，目前仍无实质性进展，相对微创的胎儿镜心脏介入治疗也有个别报道。闭合性FCI是采用超声引导的经皮穿刺的经导管的胎儿心脏介入手术。目前，FCI仅作为有高病死率及高致残率的胎儿先天性心血管疾病的干预措施，是否实施FCI应当进行充分的利弊权衡[15-17]。

2.产时胎儿外科手术包括子宫外产时处理、产房手术和完全胎盘支持的产时胎儿手术。

子宫外产时处理(exutero intrapartum treatment，EXIT)：是在保持胎儿胎盘循环的同时对胎儿进行气管插管或行胎儿手术。解除呼吸道梗阻，然后切断脐带。在产房对出生缺陷新生儿进行的手术。目前，EXIT指征己从最早的解除产前气管闭塞扩展到治疗可预见的胎儿通气障碍性畸形，以避免产时气道闭塞危及胎儿生命[13,18]。

产房手术(in house surgery，IHS):在产房分娩后 (包括剖宫产)的外科畸形患儿断脐后立即在产房内进行早期外科手术干预[5]。其中产房急诊手术是限于对某些急诊如产伤、锁骨骨折和头面部医源性软组织创伤等进行及时的外科处理[13,19]。

完全胎盘支持的产时胎儿手术(operation on placental support，OOPS)：将胎儿取出宫外，在不断脐带保持胎儿胎盘循环的情况下，直接对出生缺陷儿进行手术治疗，待手术结束后再行断脐处理。相较宫外产时处理和断脐后产房外科手术而言，胎盘支持的产时胎儿手术不仅可去除阻碍胎儿呼吸的诱因，还可依靠母体的循环供给胎儿畸形矫治手术中的全部血液和需氧[20]。

三、常见胎儿外科治疗的适应症及相应手术方式

1.先天性高位气道阻塞综合征(congenital high air-way obstruction syndrome，CHAOS)：指由于解剖缺陷而导致的完全或不完全性胎儿气道阻塞的疾病。声门下狭窄是CHAOS的最常见的病因[21]。MRI可以帮助定位梗阻部位，为手术提供指导，及时进行EXIT等手术干预[22]。

2.颈部包块：常见的颈部包块包括畸胎瘤、淋巴管瘤和先天性甲状腺囊肿、血管瘤、胸腺囊肿等。围生期进行De Serres分期以及Cologne评分对于评估预后有非常重要的意义。提示较高级别的分型，治疗后的并发症发生率也较高[23]。对胎儿实施EXIT是目前常用的手段[24]。

3.先天性囊性腺瘤样畸形(congenital cystic adenomatoid malformation,CCAM)：目前认为胎儿肺芽发育过程中受未知因素影响而致细支气管发育停滞，肺泡不发育并引起肺间质大量增生是现在的普遍观点[25]。其中Ⅲ型预后不良，Ⅱ型并胎儿水肿及羊水增多，预后亦极差，一般均需外科干预[26]。产前干预时机在孕21～27周。CCAM的手术方式目前认为：①对于单个大囊肿适宜采用胸腔羊膜腔分流术。②对于单一肺叶为多囊性或实性为主的胎儿，多采用开放性胎儿肺叶切除术。③如果妊娠32周以上合并胎儿水肿或持续纵膈移位，可考虑选择合适时机终止妊娠通过EXIT下切除囊肿[5,27]。

4.胎儿先天性心脏病(fetal congenital heart disease，FCHD)：是指在胚胎发育时期由于心脏及大血管的形成障碍或发育异常而引起的解剖结构异常。目前认为有必要治疗的胎儿先天性心脏病变有:严重的主动脉狭窄以及由此导致的左心发育不良、心房水平左右交通严重受限的左心发育不良、室间隔完整的肺动脉瓣膜闭锁、严重肺动脉瓣膜狭窄并有可能导致右心发育不良、卵圆孔及动脉导管提前变小或闭合等[28]。

5.先天性膈疝(congenital diaphragmatic hernia，CDH)：是由于单侧或双侧膈肌发育缺损，导致腹腔脏器经缺损处疝入胸腔的先天性疾病[29]。产前干预时机在孕24～28周。孕32～34周行MRI检查对妊娠决策评估起重要作用[22]。CDH产前手术方式主要分为以下几种:①开放式宫内膈肌修补术，手术通常在孕24～26周实施，本手术母婴承担风险较大，现己较少应用[30]。②胎儿镜下腔内气管阻塞术(fetal endoluminal tracheal occlusion FETO)成为目前有效的CDH产前干预措施[5]。

6.腹裂(gastroschisis)腹裂是由于腹壁的脐带一侧缺血而出现发育障碍、腹壁裂开，因而内脏外露的一种畸形[31]。腹壁缺损大部分可在妊娠12周之后的中晚孕期经B超诊断，产前14周即可确诊，在分娩期进行手术可以最大限度地实现胎儿的无菌转运，增加I期还纳机会，改善新生儿预后[22]。

7.骶尾部畸胎瘤(sacrococcygeal teratoma，SCT)是胎儿及新生儿最常见的肿瘤[32]，虽然SCT发病率较低，出生时一般为良性，但可发生恶变。恶性畸胎瘤预后差，死亡率高，因此一旦确诊，应尽早手术切除。宫内干预的指征:①妊娠28周前，己出现巨大胎盘或胎儿水肿，若胎儿水肿发生在28周后，可考虑选择合适时机终止妊娠通过EXIT下切除肿瘤。②未合并母亲镜像综合征。手术方式有:①开放性胎儿手术直接切除肿瘤或阻断肿瘤血供；②经皮超声引导下射频消融阻断肿瘤血供；③胎儿镜下激光阻断肿瘤血供[5]。

8.先天性脑脊髓脊膜膨出(myelomeninocele，MMC)是由于脊柱裂、神经管的缺陷，脊髓与脊膜膨出于椎体，可导致相应神经系统的症状。手术方式目前分为开放性宫内修复手术及胎儿镜手术[33]。

9.下尿路梗阻(lower urinary tract obstruction，LUTO)胎儿下尿路梗阻是指各种解剖异常引起的远端尿路梗阻[34]。可通过产前超声诊断在孕12～14周即被诊断出。学者们认为手术的指征为：①染色体核型为男性；②产前检查符合LUTO并继发羊水过少；③严重的尿路梗阻但仍有足够的肾功能。手术方式主要包括:①膀胱-羊膜腔分流术；②胎儿膀胱镜检查及后尿道瓣膜消融术；③胎儿镜下前尿道瓣膜切开术；④胎儿镜膀胱造口术等[35]。

10.双胎输血综合征(twin-to-twin transfusion syndrome，TTTS):是指两个胎儿之间通过胎盘的血管吻合进行异常血流输注导致。因此，通过胎儿镜下手术阻断胎儿间血流交通是目前公认的最佳治疗方案[36]。手术方法主要包括:①胎儿镜激光凝固异常胎盘血管，或电凝切断受血胎儿脐带，至少保障其中一个胎儿的生存。②子宫切开取出异常胎儿或直接阻断两胎儿的异常胎盘血液交换。③腹腔镜下结扎或阻断胎盘表面异常血流通道。④羊膜囊穿刺，减少羊水量。⑤在超声引导下激光凝固环绕胎盘的异常交通血管[5]。胎儿镜下胎盘血管交通支凝固术治疗TTTS是目前胎儿宫内外科治疗最为有效和最具有发展前景的适应证[37]。

11.唇腭裂：胎儿颜面部于第6～7周时颌突与球状突一侧或两侧部分或全部未能联合，则在上唇一侧或双侧形成不同程度的唇裂；而在第9周两侧腭突在某个部位未能与对侧的腭突及上方的鼻中隔融合，则可发生不同部位不同程度的腭裂。若上述两种情况同时存在，则可发生胎儿的唇裂伴腭裂。B超检查的最佳时段在妊娠20～32周[38]。孕中期胎儿镜的应用，避免了子宫切开胎儿手术的创伤，降低了胎儿及孕妇的风险。但唇腭裂胎儿外科的开展仍需解决诸多伦理学问题[5,22]。

四、胎儿外科治疗的母胎并发症及优势与不足

1.胎儿外科治疗的母胎并发症因宫内胎儿手术和产时胎儿手术而不同

宫内胎儿手术的并发症：可能会出现出血、肺水肿、绒毛膜羊膜分离、未足月胎膜早破、早产、感染等近期并发症；但胎儿内镜手术的孕妇远期并发症，如不孕症、慢性盆腔痛、瘢痕子宫破裂等，是否明显低于开放性胎儿手术还需要进一步研究提供证据[39]。

产时胎儿手术的并发症：最严重的胎儿并发症是气道建立失败，导致胎儿死亡。此外，由于胎儿孕龄小，能够提供隔热层的皮下脂肪很少且体温调节中枢不成熟，加上胎儿皮肤的长时间暴露，胎儿的体温会显著下降。低体温导致的氧需求量增加，胎儿面临着缺氧和酸中毒的风险。实施EXIT及OOPS时，最严重的母体并发症是由于使子宫放松和维持子宫胎盘血流而导致的出血量增加，严重情况下可能增加子宫切除的风险。并且手术时间的延长可能导致母体感染及远期并发症发生风险增加。但尚无母体经历EXIT后死亡的报道。其次，增加再次妊娠时剖宫产的风险[40,41]。李欢等[10]对行EXIT与普通剖宫产的产妇进行短期随访对比后，发现行EXIT的产妇手术出血量及感染率增高，但对母体今后生殖功能无影响。

2.胎儿外科治疗的优势与不足

与传统新生儿手术相比，胎儿外科治疗的优势包括:胎儿手术时存在胎盘循环，减轻了麻醉师给胎儿插管压力；避免新生儿哭闹导致的肠胀气，利于关闭腹壁缺损，降低手术难度；尽早去除了病因，中断病理状态的进展；瘢痕反应小；减少或消除家长精神痛苦；无须转科，降低外来感染的概率[42]。

其不足包括：宫内手术增加了早产、羊水渗漏、子宫破裂、胎盘早剥和宫内感染等严重并发症的几率；产时宫外手术也使得因维持术中胎盘循环而导致的产后出血的发生率增加。

五、胎儿外科治疗发展目前所面临的问题：

胎儿外科治疗在国外从发展走向成熟已有几十年的历史，而我国仍处于初步阶段，技术、政策等方面还不成熟，不能指望一蹴而就，还需逐步完善。

1.需要完善相应的制度：在许多文献中很多学者都提出应该谨慎地建立胎儿医学中心，主要原因在于胎儿医学及胎儿外科学本身包含因胎儿疾病发生率很低、病源量少，只需要少数专业人员的性质，而大量盲目的发展，会造成人才及资源的浪费。故要在鼓励支持发展好胎儿外科以及胎儿医学的基础上，国家及卫生主管部门需要通过宏观手段去规范其发展：首先，在全国不同区域建立合理数量的胎儿医学治疗中心，并限制其发展个数，以便集中地投入相应的设备与资源，保证有足够多的病源得到最好的治疗。其次，建立胎儿医学治疗中心的协作网络，并完善相关转诊制度。该区域内的胎儿疾病都转诊到这些胎儿医学中心。

2.需要相应的临床规范及指南：即使在我国医学发达的地区，胎儿医学及胎儿外科治疗的开展也是在摸索之中。而且国内各医学中心胎儿外科发展水平参差不齐，所以就迫切地需要出台相应的临床规范及指南。在制订相应的临床规范时需要考虑到胎儿医学相关疾病很多是罕见病、涉及到很多伦理问题以及无法做大样本多中心的随机对照研究等特点。因此，除了可以根据循证医学证据制订相应的临床规范以外，在没有好的循证医学证据的前提下，还需要制订专家共识来解决临床上所而临的很多棘手问题[43]。

3.需要多学科联合：因产科医生是位于前期遗传咨询、产前诊断、孕期保健，后期实施宫内手术、剖宫产、胎儿手术的关键枢纽，故明确了产科医生作为胎儿外科学科带头人的性质。但是仅仅靠产科医生是不够的，胎儿的疾病复杂多变，还需要更多学科医生的联手合作，包括临床遗传医生、耳鼻喉科医生、儿内科医生、儿外科医生、影像科医生、麻醉科医生、护理团队等[44]。

4.需要关注伦理学：伦理学中认为把胎儿视为病人，指导医生在孕妇的自主权和利益第一以及胎儿利益第一之间应取得平衡，并向孕妇详细告知方案的利与弊，供孕妇选择和做出最终的决定。胎儿外科干预应建立在充分的实验研究证据基础之上，并平衡胎儿获益和孕妇所而临的风险。开放性胎儿外科手术只有在胎儿生命受到威胁时进行才符合伦理学要求[9]。

六、展望

我国胎儿外科学及胎儿医学的发展起步不久，胎儿宫内治疗及胎儿产时外科手术等措施在临床上开始开展应用，但是由于地域文化、经济水平、技术难度、医患关系、伦理学争议等的影响，胎儿外科治疗等先进技术尚难以普及推广。发展胎儿外科治疗是更好充分地完善我国产科学结构的必经之路，但在医患关系紧张的今天，产科医生仍站在医疗高风险的前沿，故胎儿外科治疗的发展要以普通产科为基石，吸取国内外的经验，加强学术交流与多学科合作，积极制定相关指南及规范，阶段性、踏实地发展好母体医学和胎儿医学的每一步，以减少产科医生必须面临因发展所带来的风险。

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